黒船来航にはまだ20年近くも前の天保6年（1835年）。桜島を間近にのぞむ鹿児島は、藩主の跡継ぎ島津斉彬（高橋英樹）の初めてのお国入りに沸き立つ。そんな中、島津家の分家の一つである今和泉島津家に、待望の女の子が生まれる。父の島津忠剛（長塚京三）と母・お幸（樋口可南子）は、長女の幸せを願い一（かつ）と名付ける。のちの天璋院篤姫である。於一は、病弱な兄たちとは違い、かなりおてんばで好奇心旺盛な、そして心優しい娘に育っていく。やがて時が経ち、薩摩藩は家老・調所広郷（平幹二朗）の指揮の下、厳しい財政改革に励んでいた。藩の役所で農政を担当していた西郷吉之助（のちの隆盛・小澤征悦）は、農民たちの苦しい生活を目の当たりにし、人望厚い忠剛に訴えに来る。しかしそれが調所の耳に入り、忠剛は農民に対して手ぬるいとして処分を受けることになる。於一（宮﨑あおい）は、領民思いの父親が責めを負うことにどうしても納得できない…。
於一（宮﨑あおい）の父・島津忠剛（長塚京三）は、ひたすらに自粛謹慎し、家政の改革に励むことで、ひとまず藩からの処分をなんとかまぬがれる。家老・調所広郷（平幹二朗）による藩財政の再建は着実に進み、一時期は500万両にも及んだ借金はすっかりなくなっていた。しかし、一方で、藩士や農民たちの生活は困窮を極め、西郷吉之助（小澤征悦）や大久保正助（原田泰造）ら若い藩士たちの間には、調所を重用している藩主・島津斉興（長門裕之）と側室・お由羅（涼風真世）への憎しみが高まっていた。そんな折、世子・島津斉彬（高橋英樹）の子どもたちが、立て続けに幼くして亡くなってしまう。しかも、その子らの床下から、呪詛調伏に使用されたと思われる人形が発見される。藩内では、お由羅と調所への憎しみが最高潮に達する…。
薩摩では、藩主・島津斉興（長門裕之）の側室お由羅（涼風真世）が息子の忠教（山口祐一郎）を跡継ぎにと望み、嫡男・斉彬（高橋英樹）を慕う一派と激しい対立をひき起こしていた。於一（宮﨑あおい）は、藩の政治がどうなっているのかとても興味をもつが、忠剛（長塚京三）は子供が知るべきことではないとはねつける。このお家騒動に巻き込まれ、大久保正助（原田泰造）も謹慎処分となる。肝付尚五郎（瑛太）から聞き及んだ於一は、正助の家族がさぞ苦しい生活をしているに違いないと、厨房からカツオやタイを持ち出しては正助に届けるようになる。正助は、於一と尚五郎、そして西郷吉之助（小澤征悦）の心遣いに深く感謝する。さらに、正助の妹たちが内職に追われる姿を見た於一は、自らのかんざしや櫛さえ正助の母・フク（真野響子）に渡そうとする。しかし、フクは頑として受け取らない…。
お家騒動の末、ようやく藩主となった斉彬（高橋英樹）が薩摩にお国入りし、米価の改革などに積極的に取り組む。忠教（山口祐一郎）の藩主就任を画策した一派は、斉彬からどのような処罰が下るかと怯えるが、結局何のお咎めもないままに日が経つ。そして、すぐにも赦しがあると思われていた大久保（原田泰造）らに何の沙汰もないことに、西郷（小澤征悦）ら若い藩士たちは苛立つ。於一（宮﨑あおい）や尚五郎（瑛太）は、斉彬の側近を務める小松清猷（沢村一樹）とその妹のお近（ともさかりえ）を訪ね、斉彬の真意を問い質す。しかし、清猷は一切答えようとせず、斉彬を信じることが忠義の道と諭すが、於一はどうしても納得できない。そんな折、斉彬は島津家の分家をみな城に招き、一人ひとりに対面したいと急に言い出す。於一は初めて斉彬と対面することになるのだが…。
於一（宮﨑あおい）のもとに、斉彬（高橋英樹）から一揃いの「日本外史」が届く。喜んで史書を読みふける於一に、菊本（佐々木すみ江）は、女の幸せは良い嫁になることだと説く。そんな折、忠教（山口祐一郎）が、息子の右近（加治将樹）が於一に一目惚れし、結婚したいと言っていると忠剛（長塚京三）に伝える。忠剛は、忠教の家との縁組は斉彬に誤解を与えるのではないかと気を揉み、どうしても前向きになれない。忠敬（岡田義徳）から於一の縁談を聞いた尚五郎（瑛太）は激しく動揺する。尚五郎は於一が結婚をどう考えるのかと尋ねるが、於一は日本一の男と結婚したいと答えるのみだった。その頃、アメリカ帰りのジョン万次郎（勝地涼）が薩摩に招かれていた。万次郎と会った尚五郎は、アメリカでは家の間で縁組を決めるのではなく、好きな相手と結婚出来ると知る。勇気を得た尚五郎は、ついに忠剛に直談判し、於一への思いを打ち明ける…。
於一（宮﨑あおい）を養女にしたいとの斉彬（高橋英樹）の申し出に、忠剛（長塚京三）は感激する。幼い頃から於一を育ててきた菊本（佐々木すみ江）も、この上ない名誉と、ことのほか嬉しがる。しかし、於一は突然のことに驚き、断ることなど出来ないことは知りつつも、どうしてよいのか迷ってしまう。養女の件を知った尚五郎（瑛太）は、於一が夫婦になることが決して叶わない身分になることを悟り自暴自棄に陥る。西郷（小澤征悦）の祝言に招かれた尚五郎は思い余って泣き崩れるが、西郷の温かさに励まされる。喜びに包まれる今和泉家であったが、なぜか菊本の様子がおかしいことにお幸（樋口可南子）は気づく。養女に選ばれたことをどうしても納得出来ない於一は、斉彬と直に会い理由を教えてもらいたいと忠剛に懇願する…。
於一（宮﨑あおい）は、菊本（佐々木すみ江）の自害に激しいショックを受ける。しかも、忠剛（長塚京三）が、菊本の亡骸を罪人並みに冷たく処分したことで、父に対して激しい反感を抱く。その夜、お幸（樋口可南子）から、実は菊本がお幸に遺書を残していたことを知る。そこには、本家の養女となり輝かしい未来が開けている於一の将来を考え、自分のような身分の低いものが育てたという事実を消し去りたい、そのためにあえて死を選んだと書かれていた。於一は、菊本の一途な思いを改めて知り、斉彬（高橋英樹）の養女になることの重大さを学ぶ。一方、長崎出島より、日本との通商を求めてアメリカ軍艦が迫っているという情報が江戸にもたらされる。その対処に幕府首脳陣は苦慮するが、斉昭（江守徹）は徹底した攘夷論を主張して譲らない。斉彬は、混乱を極めつつある政治状況の中で、ある策謀のために、一日も早く於一を本家に迎え入れる必要があることを悟る…。
鶴丸城に入った於一（宮﨑あおい）であったが、堅苦しい城のしきたりに馴染むことが出来ない。老女・広川（板谷由夏）をはじめとした奥女中たちには分家の娘と侮られ、辛い日々が続き、於一も投げやりな態度を示すようになる。大久保正助（原田泰造）は3年ぶりに謹慎を解かれ、尚五郎（瑛太）や西郷（小澤征悦）は安心するが、一緒に喜びを分かち合いたい於一が、言葉を交わすことも叶わない高い身分になってしまったことに寂しさを感じる。とうとうぺリー率いるアメリカ艦隊が浦賀に現れる。斉彬（高橋英樹）は、国力や軍備の増強を図ろうとする一方で、京都の近衛忠熙（春風亭小朝）に、ある依頼をする。香によって気晴らしをしようと考えた於一は、お近（ともさかりえ）を城に招く。お近は、お幸（樋口可南子）から於一に手紙を渡すように頼まれていた。それは、忠剛（長塚京三）が焼き捨てたはずの菊本（佐々木すみ江）の於一宛の遺書であった…。
島津本家の姫にふさわしくなるようにと、於一（宮﨑あおい）には、京の近衛家に仕えていた老女・幾島（松坂慶子）が付けられる。諸芸百般に通じる幾島により、お姫様養成のための特訓が始まる。薩摩に戻った斉彬（高橋英樹）は、於一に篤子（あつこ）という新しい名前を授ける。ここに、篤姫が誕生する。斉彬は、この数日前に浦賀に現れたペルリ率いるアメリカ艦隊についての情報も薩摩にもたらした。篤姫も大いに驚くとともに西洋の文明に強い興味を抱く。同じく江戸から戻った清猷（沢村一樹）により、尚五郎（瑛太）や西郷（小澤征悦）、大久保（原田泰造）らも、日本が欧米から交易を迫られている現実を知る。そんな中、江戸では12代将軍家慶が急死し、暗愚として知られる家祥（堺雅人）が将軍職を継ぐことが必至となった…。
斉彬（高橋英樹）から、篤姫（宮﨑あおい）を次期将軍家祥（堺雅人）に嫁がせたいという野望を聞かされた幾島（松坂慶子）は、これまでにもまして篤姫への教育を徹底的に行う。しかし、そうした事情を一切知らされていない篤姫が一向に興味を示さないため何事も上達しないままであった。江戸では、ペリーがもたらした国書に対して老中阿部（草刈正雄）が広く意見を募ったものの収拾がつかず、海防参与に就任した斉昭（江守徹）はより強硬な攘夷論を主張し続け、政局は混迷を深めていた。さて、困り果てた幾島の様子を見て、とうとう斉彬は篤姫本人に、篤姫が将軍家正室、いわゆる御台所（みだいどころ）候補となっている事実を明らかにした。その夜、皆が寝静まった鶴丸城内に、しのび足で歩く者がいた。なんと、篤姫が城からの脱走を図ろうとしたのだ。しかし、あっけなく露見してしまう。とうとう観念した篤姫は、斉彬の真意を知りたいと素直に申し出る…。
将軍家正室となることを知り、覚悟を決めた篤姫（宮﨑あおい）は、幾島（松坂慶子）とともに、歴史の勉強をはじめとして鼓や琴など諸芸の稽古に余念がない日々を送っていた。斉彬（高橋英樹）から打ち明けられた篤姫の実父忠剛（長塚京三）は、お幸（樋口可南子）とともに娘の出世を喜びつつも、篤姫がこれまで以上に遠い存在になってしまったことを悟るのであった。忠敬（岡田義徳）から噂を聞きつけた尚五郎（瑛太）は、ショックを隠せず動揺する。思い余って、どうしても江戸に行きたいと清猷（沢村一樹）に懇談する。当時、藩内から広く改革案を求めていた斉彬は、西郷（小澤征悦）なる下級武士の意見書が特に優れていることに感銘を受ける。西郷のことを知りたいと尚五郎を呼び出した斉彬であったが、話をするうちに尚五郎が篤姫に強く思いを寄せていることを知る。斉彬の粋な計らいで尚五郎は篤姫との再会を七夕に果たす…。
篤姫（宮﨑あおい）が江戸に向けて出立する日が近づいた。篤姫のお披露目のため、家中の主だった家のものが城に集められた。初対面の忠教（山口祐一郎）は、篤姫とじっくりと話し、その人物の大きさに素直に感服する。また篤姫は、忠剛（長塚京三）やお幸（樋口可南子）とも久しぶりの対面を果たす。しかし、幾島（松坂慶子）からは、実父母といえども家臣であり、もはや親とは思うなと厳しく申し付けられ、儀礼的な挨拶しか許されない。篤姫は感情を抑え続けることが出来ず、斉彬（高橋英樹）の面前で泣き崩れ、幾島に厳しく叱られる。とうとう篤姫が江戸へと旅立つ日となる。篤姫は、これまで自分を育んでくれた薩摩の人々や自然を目に焼きつけながら駕籠を進める。最後に、篤姫は桜島が一番美しく見える思い出の場所へと向かう。そして、桜島に薩摩を守って欲しいと祈る…。
徳川将軍家の御台所になるべく、篤姫（宮﨑あおい）は、まずは船で大坂に向かった。荒い波に揉まれ激しい船酔いに苦しむなかで、篤姫と幾島（松坂慶子）は、お互いの絆をさらに深めあった。途中、京都の近衛忠熙（春風亭小朝）に挨拶に行く。そこで幾島は、家祥（堺雅人）は公家の娘を正室にするという噂があると老女・村岡（星由里子）から聞き、大いに驚く。ようやく江戸に着いた篤姫らは薩摩藩邸に入るが、斉彬の正室であり形式上は篤姫の母となった英姫（余貴美子）と会えない日々が続く。さて、江戸城では、斉昭（江守徹）が、篤姫を大奥に入れることに反対を示し、老中・阿部（草刈正雄）らを困らせていた。一方、薩摩では、尚五郎（瑛太）が江戸に行きたいと願っていた。しかし、斉彬（高橋英樹）に選ばれ江戸へ向かうことになったのは西郷（小澤征悦）であった。尚五郎は意気消沈するが、お近（ともさかりえ）から、薩摩でしか出来ないことをすべきではないかと励まされる。とうとう篤姫は、英姫との対面が叶う。しかし、英姫は、篤姫ごときが御台所になれるわけがなく、すべては斉彬の妄想だと冷たく言い放つ…。
御台所になどなれるわけがない、と英姫（余貴美子）に断言された篤姫（宮﨑あおい）は、鬱々とした日々を江戸の薩摩藩邸で送っていた。家祥（堺雅人）は、朝廷より将軍宣下を受け、名を家定と改め、第13代将軍となった。生母の本寿院（高畑淳子）も、そろそろ御台所の件を固めたいと老中らにはっぱをかける。年が明け、アメリカのペリーが再び江戸沖に現れた。斉昭（江守徹）は、徹底して鎖国・攘夷を主張するが、井伊直弼（中村梅雀）らは和親条約を締結。下田と函館の港を開くこととした。この騒動のため、江戸から急に呼び戻された斉彬（高橋英樹）は、薩摩を出立する直前に病床の忠剛（長塚京三）を見舞う。その際に忠剛から一つの頼み事をされる。江戸の薩摩藩邸に到着した斉彬に、篤姫は御台所の件について素直に問いかける。斉彬は、斉昭らの反対があることを包み隠さずに話す。また、忠剛が随分と前に亡くなってしまったことも話してしまう…。
西郷（小澤征悦）は庭方役に抜擢され、斉彬（高橋英樹）のそば近くに仕えることになる。さらには、篤姫（宮﨑あおい）の嫁入り道具一式の選定を任される。西郷の活躍ぶりに、薩摩に残る尚五郎（瑛太）は焦る。また、大久保（原田泰造）はようやく公務に復帰できたが、いまだに父の遠島処分が解けずに苦しい生活を続けていた。斉彬の息子で、近衛家との結納を済ませたばかりの虎寿丸が早世する。さらには、斉彬自身も重い病で寝込んでしまう。篤姫や西郷は神仏に祈るが、一向に容態は回復しない。藩内では、これらは全て、自らの息子・忠教（山口祐一郎）を藩主にしようと画策しているお由羅（涼風真世）の呪詛調伏に違いないと信じられるようになる。西郷は、かくなる上はお由羅を自らの手で始末しようと企てるが、事前に斉彬に発覚し諌められる。とうとう篤姫は、お由羅のもとに出向き、直接対決しようと意を決する。西郷は警護役として付き従う。初めて対面したお由羅に、篤姫は、率直に噂の真偽を問いただす…。
斉彬（高橋英樹）の健康がようやく回復し、篤姫（宮﨑あおい）の御台所の件は、大詰めを迎えようとしていた。家定（堺雅人）は、本寿院（高畑淳子）の強い勧めにも、煎餅が上手く焼けたならばと、話を逸らし続ける。また、強硬に反対している斉昭（江守徹）を説得するため、斉彬は、花見を口実に斉昭を薩摩藩邸に招き、篤姫を直に会わせようと図る。篤姫は、斉昭が編纂している大日本史を読み込み、斉昭との対面に備える。いっぽう薩摩では、日々の退屈な城勤めに飽き、江戸での西郷（小澤征悦）の活躍を羨む尚五郎（瑛太）が、お近（ともさかりえ）を相手に愚痴ばかり言っていた。とうとうお近は、そのような泣き言は聞きたくないから二度と来ないでくれと強く言う。尚五郎は、目が覚める思いがして、お近に感謝する。さて、花見の当日。篤姫は、斉彬らの止めるのも聞かずに、斉昭に論戦を挑んでしまう。大日本史は、唐や天竺などから多くを学んだかを記しているのに、なぜ斉昭は攘夷を主張するのか？西洋からも学ぶべきものがあるのではないのか？篤姫の抗議に、斉昭は激怒する…。
篤姫（宮﨑あおい）の江戸城大奥へのお輿入れが翌年早々と決まり、江戸の薩摩藩邸は華やいだ雰囲気に包まれていた。西郷（小澤征悦）は、篤姫の嫁入り道具の選定を命じられて奔走するが、幾島（松坂慶子）にはもっと質の高いものを用意するようにと突き返され続ける。そんな折、尚五郎（瑛太）がようやく江戸詰めに選ばれる。初めての江戸暮らしに尚五郎は驚くばかり。斉彬（高橋英樹）に身近に接し、お庭番として活躍している西郷の姿にも刺激され、蘭学等の勉強に励む。しかし、わずか数ヶ月後、尚五郎は斉彬に呼ばれ、予期せぬ重大な命令を受ける。小松清猷（沢村一樹）が赴任先の琉球で病死したため、尚五郎は、清猷の妹・お近（ともさかりえ）と結婚し、小松の家を継ぐようにというのだ。あまりの突然な縁組に驚きを隠せない尚五郎に、斉彬は篤姫との面会を特別に計らう。篤姫と久しぶりに囲碁を打つ尚五郎。すっかり御台所にふさわしい落ち着きを身に付けた篤姫の成長ぶりを目の当たりにし、尚五郎も自らの運命に覚悟を抱く。尚五郎が去った江戸の薩摩藩邸では、お輿入れの準備も大詰めを迎えていた。そんなある夜、突如、江戸の町を大地震が襲う…。
安政の大地震により、篤姫（宮﨑あおい）の江戸城大奥への輿入れは白紙に戻る。篤姫が江戸の薩摩藩邸で暮らし始めて、はや2年。婚礼の目処も立たない日々に、さすがの幾島（松坂慶子）も焦りをおぼえる。しかし、このような試練こそ、将来の苦難に備えた自己鍛錬になる、と前向きにとらえる篤姫の姿に救われる。薩摩に帰った尚五郎（瑛太）は、斉彬（高橋英樹）の命に従い、お近（ともさかりえ）との婚礼の準備を進めていたが、決心がつかずにいた。そんなある夜、こっそりとお近が尚五郎の家を訪れ、今回の縁組を尚五郎の方から断ってもらいたいと申し出る。お近は尚五郎よりも7歳も年上であり、身体も弱いことを非常に気にしていたのだ。尚五郎は、お近の謙虚で素直な心を知り、結婚を決意する。ようやく篤姫の婚礼の日程が決定する。大奥に移る前夜、斉彬は篤姫に密命を授ける。篤姫がもし将軍・家定（堺雅人）との間に世継ぎを産めなかった場合は、次期将軍を一橋家の慶喜とするよう、家定や大奥の人々を説得せよ。篤姫は、斉彬が自分を御台所にしようとした最大の理由を初めて知る…。
婚礼を間近に控え、篤姫（宮﨑あおい）は、とうとう江戸城に入る。大奥の広大さ、豪華絢爛な調度品の数々、膨大な数の奥女中たち…。篤姫には、すべてが新しく驚くことばかりであった。そして家定の生母・本寿院（高畑淳子）や千人をこえる女中たちを取り仕切る御年寄の滝山（稲森いずみ）らと顔を合わせる。篤姫は、姑にあたる本寿院には嫁として当然のことと考えて下段で挨拶をしたり、これまでの非合理的なしきたりを変えようとするなどして、大奥の女中たちには風変わりな姫として噂になっていく。しかし、夫となる将軍・家定（堺雅人）には会えぬままに日が過ぎる。しかも家定には側室・お志賀（鶴田真由）がいることも知る。一方、伊豆の下田には、アメリカ領事のハリスが到着し、家定に謁見を申し入れるなど活発な外交交渉を開始する。こうした事態に対処するため、家定の次の将軍を選定することが急務であると、斉彬（高橋英樹）や阿部正弘（草刈正雄）は考えるが、彼らの動きに対して井伊直弼（中村梅雀）は警戒を強める。そんなある日、篤姫は大奥の庭で真剣にかくれんぼをして遊んでいる男を見かける。しかも、その男は、女中たちに「公方様」と呼ばれていた…。
篤姫（宮﨑あおい）に、家定（堺雅人）との婚礼の日が近づく。しかし、城内でかくれんぼに興じていた家定の姿を見てしまった篤姫は、家定の人柄に疑問を抱く。時代が大きく動いているときに、江戸や京から遠く離れた薩摩で過ごすことに尚五郎（瑛太）は焦りを感じていた。そこに、大久保（原田泰造）は、家定には暗愚との評判があると伝える。尚五郎は、篤姫が政治闘争に利用されているのではないかと危惧する。とうとう迎えた婚礼の日。長々とした儀式が続く中、家定は篤姫に関心をもつ様子が一向にない。夜になり二人で床につくが、家定はさっさと寝ようとしてしまう。どうにかして家定を寝かさないようにしようと篤姫は話しかけるが、家定は「何か面白い話を聞かせよ」といい、篤姫が語る昔話に喜ぶばかり。篤姫の家定への不信感は極まる。幾島（松坂慶子）は、家定がうつけではないかという噂を知っていたことをとうとう篤姫に明かす。しかしながら、斉彬（高橋英樹）が、家定は実は暗愚ではないのではないかとも言っていたと告げる。庭でアヒルを追いかけてはしゃぐ家定を見かけた篤姫は、自らその噂の真偽を確かめようと決意するが…。
家定（堺雅人）は実はうつけのふりをしているのではないかと感じた篤姫（宮﨑あおい）は、家定本人に真相を問い詰めようとする。しかし、家定が篤姫のもとを訪れない日々が続く。幾島（松坂慶子）や滝山（稲森いずみ）、そして家定の実母・本寿院（高畑淳子）らは、篤姫の髪型や服装を色々と変えることで家定の気を引こうと試行錯誤するが、いっこうに効果はあらわれない。仏間で朝に家定と顔を合わせた篤姫は、とうとう家定本人に願い出る。ようやく家定が篤姫のもとを訪れる。篤姫は、家定になぜうつけのふりをしているのかと聞くが、家定は相手にしない。しかも、自らの子をもつつもりはないと明言する。この情報は、すぐさま幾島から斉彬（高橋英樹）にもたらされた。斉彬や斉昭（江守徹）らは、慶喜（平岳大）を次期将軍に擁立すべきときがいよいよ近づいたことを知る。篤姫は、側室のお志賀（鶴田真由）を招き、家定の真の姿についてどう考えているのかと問うが…。
篤姫（宮﨑あおい）は、家定（堺雅人）がうつけのふりをしているとは思うものの、いまひとつ確信がもてない。家定の本当の姿を知り、家定の苦悩を共有することで、真の夫婦になりたいという願いがますます強まる。斉彬（高橋英樹）は、慶喜（平岳大）と時局について語り合う機会を得る。慶喜のあまりに冷静な発言に、同席した西郷（小澤征悦）はかえって不信感を抱く。薩摩では、家定についての悪い噂を聞いた尚五郎（瑛太）が、篤姫のことを心配していた。薩摩に戻った斉彬や西郷に噂の真偽を問いただすが、要領を得ない。そんな折、幕府はアメリカと下田条約を締結。アメリカは、通商条約に向けての布石を打ち始める。この難局を乗り切るためにも、次期将軍の決定が急がれることになる。ところが、斉彬とともに慶喜擁立の中心的存在だった阿部（草刈正雄）が突然に病死してしまう。頼りとしていた阿部を失い、篤姫は困り果てる。真の夫婦になるためには、まず自らが本心を語るべきと考えた篤姫は、自分が大奥に輿入れしたのは、慶喜を次期将軍とするためだと家定に告白してしまう。篤姫の嘘偽りのない素直な言葉に、家定も、驚くべき事実を初めて語りだす…。
篤姫（宮﨑あおい）に対してうつけのふりをすることをやめた家定（堺雅人）ではあったが、他の人々の前ではあいかわらず奇行を繰り返していた。家定から慶喜（平岳大）を将軍にする意思はないと断言された篤姫は、慶喜を推す斉彬（高橋英樹）の思いを考え、激しく悩んでいた。この頃、アメリカ総領事ハリス（ブレイク・クロフォード）は、家定との面会を要求する。強硬に反対していた斉昭（江守徹）が幕政から退いたことにより、幕府はついに、ハリスに江戸城登城、家定への謁見を許可する。斉昭という大きな後ろ盾を失った篤姫にとって、慶喜将軍擁立はさらに困難なものとなる。斉彬の命令を守ろうと必死の幾島（松坂慶子）に迫られ、篤姫は、慶喜を跡継ぎにと家定に願う。しかし家定から、自分が会ったこともない者を将軍に推薦するのはおかしいと諭される。そこで篤姫は、慶喜と慶福（松田翔太）の両方に会い、自分の目で二人の器量を確認しようと考える。まず大奥に慶喜を招くが、慶喜からはいっこうに覇気が感じられず、とらえどころがない。次に、篤姫は慶福と会う。慶福のりりしい姿に、篤姫は素直に魅了される。ところが、慶福が口にした菓子は……。
ハリス（ブレイク・クロフォード）との会見を控えた家定（堺雅人）は、篤姫（宮﨑あおい）に不安を打ち明ける。家定が相談してくれたことが嬉しい篤姫は、将軍としての権威を失わない対面の方法を、はりきって考えはじめる。一方、本寿院（高畑淳子）は篤姫への反感を募らせていた。篤姫が慶喜（平岳大）を次の将軍に推すため、家定にとりいっていると考えたのだ。滝山（稲森いずみ）は慶喜の世継ぎに反対している井伊直弼（中村梅雀）が江戸に戻ってくることを本寿院に伝え、心強い味方になってくれるから心配ないと告げる。会見が間近に迫った頃、ハリス側が将軍と立ったままで対面したいと申し入れて来た。篤姫はその無礼に怒りつつも、ある妙案を思いつくが…。
篤姫（宮﨑あおい）が慶喜を次期将軍にしようと画策していることを知った本寿院（高畑淳子）は、篤姫と家定（堺雅人）の２人を遠ざけようとする。家定が篤姫と過ごすことを望んでもそれを許さず、お志賀（鶴田真由）が相手をするようにし向ける。誤解を解こうと本寿院に掛け合う篤姫だったが、反対に世継ぎを生む気など無いのだろうと非難されてしまう。その頃、西郷（小澤征悦）と大久保（原田泰造）は薩摩を出発し熊本へ向かっていた。初めて薩摩の外へ出る大久保は、母のフク（真野響子）からも励まされ、自らの道が開けるのではと胸をときめかせていた。しかし、西郷と熊本藩家老との会談の席で、大久保は席を外すことを求められる。おとなしく引き下がりながらも、心の中では怒りに打ち震える大久保であった。一方、家定に会うことができない篤姫は、食べ物もろくにのどを通らない‥。
次期将軍をめぐる争いが本格化する。紀州の慶福（松田翔太）を推す井伊直弼（中村梅雀）は、同じく慶福を推す大奥の本寿院（高畑淳子）と会見し、盟約を結ぶ。斉彬（高橋英樹）から慶喜（平岳大）を次期将軍にせよとの密命を帯びて大奥に入った篤姫（宮﨑あおい）は、ますます追い詰められる。この状況を打開するため、斉彬は幕府に建白書を提出し、将軍継嗣の件における自らの立場を表明する。大藩・薩摩から出されたこの建白書は、大奥や幕府内で大きな波紋を呼ぶことになる。本心では慶福こそ将軍にふさわしいと考える篤姫だが、斉彬を追い詰めてしまったことに責任を感じ、あらためて家定（堺雅人）に慶喜を跡継ぎにするよう願い出る。一方、アメリカ総領事ハリス（ブレイク・クロフォード）より通商条約の締結を迫られた幕府は、異国嫌いの孝明天皇（東儀秀樹）の許しを得るため、老中・堀田正睦（辰巳琢郎）を京に派遣する。しかし、井伊もまた朝廷に対する工作活動を始めていた。開国と将軍継嗣。ふたつの問題は、こうして争いの舞台を京へと移していく。そんな中、江戸にいる篤姫は、将軍継嗣について自分なりの結論を出す…。
父・斉彬（高橋英樹）を裏切ることになろうとも、納得するまでは慶喜（平岳大）、慶福（松田翔太）のどちらにも味方しないことを決意した篤姫（宮﨑あおい）。そんな折、滝山（稲森いずみ）が井伊直弼（中村梅雀）を大老にすべく嘆願書を持参し、篤姫にも賛同を求める。断固拒否するよう篤姫に求める幾島（松坂慶子）。しかし、篤姫は即答を避ける。篤姫と幾島の想いの溝は次第に深いものとなっていく。一方、薩摩では斉彬が新たな手を打とうとしていた。井伊に対抗して松平慶永（矢島健一）を大老に推し、篤姫の後押しをするのである。そんな斉彬の思惑をよそに、篤姫は嘆願書の件は滝山に一任すると告げる。そして、どちらが大老にふさわしいのか見定めるため、篤姫は両名に対面する。徳川家だけではなく、力のある諸侯が政を行うべきだとする慶永。対して井伊は、徳川将軍家を守り抜き、強き幕府を目指すべきであると主張する。対面後、家定（堺雅人）が選んだのは…。
井伊（中村梅雀）が大老の職に就き、次の将軍は紀州の慶福（松田翔太）と決まった。家定（堺雅人）は井伊と堀田（辰巳琢郎）に、万一の時は篤姫（宮﨑あおい）に慶福の後見をさせるようにと伝える。その直後、家定は発作を起こして倒れる。しかし家定の病は隠され、篤姫や本寿院（高畑淳子）にすら詳しい病状が知らされることはなかった。大老となり権力を握った井伊は、周囲の反対を押し切って独断でアメリカと条約を結ぶ。斉昭（江守徹）や慶喜（平岳大）は井伊を追い落とそうとするが失敗、逆に処分を受けてしまう。一方、薩摩では斉彬（高橋英樹）が西洋式軍隊の整備をすすめていた。小松帯刀（瑛太）と西郷（小澤征悦）を前に斉彬は、幕府と日本国を改革するため兵を率いて上京するとの決意を明らかにする。しかし軍の訓練中に熱を出して倒れた斉彬は、志なかばで帰らぬ人となってしまう…。
将軍・家定（堺雅人）の死を知った篤姫（宮﨑あおい）は悲しみにくれていた。ハリスとの会見をすすめたり、将軍後継争いに巻き込んでしまったことが病弱な家定に大きな負担を与えたと、篤姫は自分を激しく責める。一方、薩摩では藩主・斉彬（高橋英樹）の死によって政局が混乱していた。前藩主・斉興（長門裕之）が復権を目論んでいたのだ。小松帯刀（瑛太）は、斉彬の遺志を継いで幕政改革を断行したいという忠教（山口祐一郎）の側近になる。また主君斉彬の死によって気落ちする西郷（小澤征悦）は、僧・月照（高橋長英）に諭され、斉彬の遺志を継ぐため政治工作活動を始める。篤姫は、周囲の反対を押し切って側室・お志賀（鶴田真由）と生母・本寿院（高畑淳子）に家定の死を伝えようとする。しかし、お志賀からは病弱な家定に無理をさせたことを責められ、本寿院からは篤姫が家定を毒殺したのだと決めつけられ、ひどい仕打ちをうける。それから数日後、家定の葬儀が行われた。未亡人となった篤姫は落飾して天璋院となる…。
次期将軍となる慶福（松田翔太）が江戸城に入り、名も家茂と改める。家定（堺雅人）を失った天璋院（宮﨑あおい）は家茂の後見役となることに希望を見出す。一方、大老井伊（中村梅雀）は、一橋派を次々と弾圧し始める。世に言う「安政の大獄」のはじまりである。家茂は井伊の方針に疑問を感じ、天璋院に相談しようとする。家定から家茂を後見するようにと遺言された天璋院は素直に喜ぶが、井伊は天璋院が幕政に関与することを嫌い、さらには西郷（小澤征悦）の居場所を問いただす。ついに京を追われた西郷と月照（高橋長英）は薩摩に逃れるが、すでに藩の実権を掌握していた斉興（長門裕之）は二人を捕らえる。帯刀（瑛太）と大久保（原田泰造）は西郷と月照を逃がそうとするが、二人は帯刀らに迷惑がかからないようにと海に身を投げてしまう。西郷は助かるが、奄美に送られることになる。幾島（松坂慶子）は天璋院の将軍後継争いに敗れた責任を負って、大奥を去りたいと申し出る…。
井伊（中村梅雀）による一橋派への取り締まりは、いっそう激しさを増していた。家茂（松田翔太）は天璋院（宮﨑あおい）に、井伊のしていることが正しいのか間違っているのか分からないとこぼす。母として息子を元気づける天璋院を、幾島（松坂慶子）はほほえましく思いつつ、少し寂しげに見つめていた。弾圧の嵐が吹き荒れる中、天璋院の母親代わりとして将軍家への輿入れに力を尽くしてくれた村岡（星由里子）にも魔の手が迫っていた。天璋院は村岡を救ってくれるよう家茂に頼もうとするが、私的な理由で将軍に願い事などしては井伊の思うつぼであり、家茂の立場も危うくなると滝山（稲森いずみ）にいさめられてしまう。村岡への取り調べの日が迫る中、天璋院は幾島にあることを命ずる。幾島は単身、囚われの村岡の元へ向かった。そして取り調べの日、村岡は白い衣を身にまとって現れる。それは天璋院が婚礼の時に着た衣装だった。その凛とした姿と天璋院の威光に役人たちは恐れをなし、村岡は厳しい取り調べを切り抜ける。無事役目を果たした幾島は、天璋院に暇をいただきたいと告げる。そして、自分の教えることは既に無く、己の勤めは終わったのだと語りはじめる…。
ついに幾島（松坂慶子）との別れの日がやってきた。天璋院（宮﨑あおい）は別れのあいさつなどいらぬと強がりながら、とめどない涙を流すのだった。その頃、幕府では蒸気船咸臨丸をアメリカへと航海させる準備を進めていた。家茂（松田翔太）と天璋院は、船の乗組員の勝麟太郎（北大路欣也）と面会する。勝の飾らぬ人となりは天璋院に鮮やかな印象を残す。一方、薩摩では激しい弾圧を行う井伊（中村梅雀）を打倒しようと、有馬（的場浩司）ら若者たちが立ち上がろうとしていた。冷静だった大久保（原田泰造）さえそれに賛同し、帯刀（瑛太）も止められない。ついに、決起となった日、彼らの元に藩主からの書状が届く。“誠忠士の面々へ”と書かれた藩主の直々の言葉に感極まった彼らは、すんでの所で決起を思いとどまる。天璋院は井伊を問いただすため、二人きりでの面会を申し込む…。
井伊（中村梅雀）の突然の死は、幕府を大きく揺るがしていた。失われた権威を取り戻すため、幕府では、孝明天皇（東儀秀樹）の妹・和宮（堀北真希）と将軍家茂（松田翔太）との縁組みを進めていた。天璋院（宮﨑あおい）は、和宮に婚約者がいると聞き強く反対するが、老中の安藤信正（白井晃）は聞く耳を持たない。一方、京でも和宮の母・観行院（若村麻由美）や庭田嗣子（中村メイコ）らが婚儀に反対し、和宮自身も乗り気ではなかった。しかし、幕府に恩を売れば攘夷を実行できるという岩倉具視（片岡鶴太郎）の言葉に心動かされた孝明天皇は、婚儀を進めることを決意。和宮に、日本国のためと言い聞かせる。天璋院は家茂に不安を訴えるが、婚儀を幕府と朝廷の架け橋にしたいという家茂の言葉に、息子の成長を感じ安心するのだった。時を同じくして薩摩藩から天璋院の元に、故郷の薩摩へ帰ってはどうかとの書状が来る…。
和宮（堀北真希）の江戸行きが迫っていた。盛大に迎えようと張り切る天璋院（宮﨑あおい）であったが、朝廷から輿入れ後も身の回りはすべて御所風にて暮らすとの要求を突きつけられる。それにより、江戸方と京方との衝突がくすぶり始める。ついに和宮は江戸城に入り、将軍・家茂（松田翔太）との対面を果たす。家茂に対し不安を抱いていた和宮であったが、眼前に現れた家茂はやさしく凛としていて、和宮は一目で惹かれ始める。一方、天璋院との初対面において、敷物のない下座へ通された和宮たちは激怒。和宮からも「天璋院へ」と呼び捨ての宛名を添えた土産が届けられ、双方の対立は激化してゆく…。
無事に執り行われた家茂（松田翔太）と和宮（堀北真希）の婚儀であったが、慣習の違いに端を発する江戸方と京方との確執は未だ消えぬままであった。天璋院（宮﨑あおい）は家茂の初のお渡りの様子が気になる。しかし、和宮は家茂を拒み、さらには和宮が懐に刀を忍ばせていたとの疑惑が持ち上がる。真相を問いただす滝山（稲森いずみ）に対し、観行院（若村麻由美）や庭田嗣子（中村メイコ）は事実無根と激高するが、和宮だけは何も答えようとしない。一方、薩摩では奄美より西郷（小澤征悦）が戻っていた。西郷は久光（山口祐一郎）に対し、上洛は無謀かつ時期尚早であり、当主でもなく官位のない久光にできることは何もないと発言する。怒る久光であったが、帯刀（瑛太）の説得により上洛を延期する。また今和泉島津家では、養子を迎え入れて忠敬（岡田義徳）は隠居するようにと久光からの命が下り、悔しさに打ち震える忠敬がいた。和宮懐剣の報告を受けた天璋院は、二人きりでの会見を申し出る…。
大奥内の江戸方と京方の対立は依然として続いていたが、和宮（堀北真希）と家茂（松田翔太）の仲は日増しに深まり、天璋院（宮﨑あおい）は安堵していた。そんな折、島津久光（山口祐一郎）が数千の兵を率いて、ついに動き出した。京へ上り、幕政改革の勅諚を得て、幕府に迫ろうというのである。困惑する天璋院に対し、江戸城では天璋院が陰で糸を引いているのではないかと懐疑の眼が向けられる。命に背いて行動する西郷（小澤征悦）が久光の逆鱗に触れ、再び流島の身となる。また、有馬（的場浩司）を中心とした尊王攘夷派は突出にむけて動き始めていた。突出を止めるよう必死に説得を試みる帯刀（瑛太）と大久保（原田泰造）であったが失敗。ついに久光の命により、寺田屋にて有馬らは壮絶な死を遂げる。朝廷の久光への信頼を強固にし、幕政改革を成し遂げるため、有馬が自ら犠牲となったことを知った帯刀は必ずや改革を果たすことを誓う。さて大奥では、薩摩軍が勅使を伴い江戸へ向かうとの報せが入り、よりいっそう天璋院への疑惑が膨らむ…。
久光（山口祐一郎）率いる薩摩の兵が、帝の使者をともない江戸へ入ってきた。その狙いは幕府の改革。天璋院は一行の中に帯刀（瑛太）がいるのではないかと気になっていた。勅使と幕府老中との交渉はいっこうに進まず、いらだった久光の命を受けた大久保（原田泰造）は、武力を背景とした圧力をかけ、改革案を幕府に受け入れさせる。帯刀は、久光と大久保の強引なやり方に疑問を感じる。天璋院は久光の真意を問うために会見を申し込む。会見の席上、久光に付き従う帯刀と、天璋院は無言の再会を果たす。強い国を作るため古い政治を終わらせると主張する久光に、天璋院は徳川家とこの国を守りぬくと宣言。両者は決裂する。落ち込む天璋院を和宮（堀北真希）が訪ねる。故郷を捨てたとつぶやく天璋院に、故郷を捨てることなどできないと言う和宮。そこで天璋院は家茂（松田翔太）に、ある願いを持ちかける…。
天璋院（宮﨑あおい）のもとに帯刀（瑛太）からの書状が届き、生麦事件の実際の様子を知った天璋院は、薩摩藩だけではなく幕府もイギリスに謝罪すべきだと主張する。京では、過激な尊王攘夷派である長州藩が薩摩藩に代わって政局の主導権を握り、島津久光（山口祐一郎）と岩倉具視（片岡鶴太郎）は失脚する。そんな中、将軍・家茂（松田翔太）のもとに、上洛と攘夷実行を求めて京から勅使がやって来る。家茂は天璋院と相談し、自ら上洛して帝に直接、攘夷が困難であることを伝えようと心に決める。しかし、和宮（堀北真希）は家茂の身を案じ、上洛に反対する。その頃、勝鱗太郎（北大路欣也）のもとに坂本龍馬（玉木宏）がやって来る。勝を斬るために訪れた龍馬だったが、勝の開明的な考えに感銘を受け、弟子になることを志願する…。
将軍家茂（松田翔太）が無事上洛を果たしたという報せが大奥に届き、天璋院（宮﨑あおい）は大いに喜ぶ。しかし和宮（堀北真希）は家茂の身を案じ、ますます不安を募らせる。その予感は的中した。京では長州藩を中心とした過激な攘夷派が朝廷を席巻しており、家茂は窮地に立たされていたのだ。ついに幕府は朝廷に対し、攘夷の決行を約束してしまう。家茂の上洛を後押ししたことを後悔する天璋院は和宮に、兄である孝明天皇（東儀秀樹）に頼んで、家茂が江戸に帰還できるようはからってほしいと願い出る。しかし和宮は頑なにそれを拒否する。天璋院は病に伏す家茂のもとに勝（北大路欣也）を派遣する。勝と面会した家茂はその開明的な考えに触れ、少し明るさを取り戻す。そんな中、ついに長州藩が攘夷を決行する。その報せを聞いた薩摩では、島津久光（山口祐一郎）が帯刀（瑛太）に、もはや戦は避けられないと告げる…。
誠忠組の面々のもとに、島流しにされていた西郷（小澤征悦）が帰ってくる。その祝宴の席で、帯刀（瑛太）は芸妓・お琴（原田夏希）と運命的な出会いをする。そんな中、京都での勢力回復をはかる長州藩が、御所への突入を決行する。世に言う「蛤御門の変」である。帯刀ら薩摩藩は幕府軍として参戦し、慶喜（平岳大）とともにこれを迎え撃ち、みごと勝利をおさめる。一方、大奥では、滝山（稲森いずみ）が将軍・家茂（松田翔太）に側室を持たせてはどうかと天璋院（宮崎あおい）に進言する。一刻も早く世継ぎをもうけて、徳川家の安泰を図りたい一心からであった。しかし和宮（堀北真希）と家茂の仲睦まじい夫婦ぶりに水をさしたくない天璋院は、これに強く反対する。勝（北大路欣也）の創設した海軍操練所は、閉鎖の危機を迎えていた。勝は弟子の龍馬（玉木宏）を帯刀のもとに遣わし、塾生たちの面倒を見てもらうよう願い出る。そのころ江戸城では、和宮に懐妊の兆しが見え、大奥は喜びにつつまれる…。
家茂（松田翔太）は長州との戦のため出陣が迫る中、その前に次期将軍として田安家の亀之助を推したいと天璋院（宮﨑あおい）に告げる。世継ぎを決めておけば自身に万一のことがあろうとも、将軍継嗣争いは起こらないと考えたのだ。笑って送りだそうと決めた天璋院に対し、ただ無事であって欲しいと願う和宮（堀北真希）。二人の心の溝はいまだ埋まらない。そんな折、観行院（若村麻由美）が病に倒れる。懸命に治療するも容態は改善せず、天璋院の催した雅楽の演奏を聞き、安らかに息を引き取る。一方、薩摩では、小松帯刀（瑛太）が勝海舟（北大路欣也）を薩摩に連れ招いていた。いずれ勝が薩摩のために役立つと考えたからである。さらに帯刀は坂本龍馬（玉木宏）とともに、薩摩が長州と手を結び、幕政改革を行うことを構想する。京都へ向かった帯刀は、芸妓のお琴（原田夏希）と運命的な出逢いを果たす。帯刀に惹かれたお琴は帯刀の屋敷に住むことになる。さて、家茂の上洛から半年以上経ても何の動きもないことに疑問を抱いた天璋院は、重野（中嶋朋子）を通じ、薩摩の長州への働きかけが帯刀によるものであると知り、驚愕する。そのころ京都の小松屋敷では薩摩と長州との同盟が結ばれようとしていた…。
天璋院（宮﨑あおい）と和宮（堀北真希）は、出陣した家茂（松田翔太）の無事を一心に祈っていた。家茂は大坂にあり、慶喜（平岳大）と長州攻めの準備をしていた。しかし薩摩藩の大久保（原田泰造）に兵を出すことを断られ、準備はなかなか進まない。江戸から勝（北大路欣也）を呼びよせ、事態を打開しようとする家茂だったが、間もなく病に倒れてしまう。一方、帯刀（瑛太）は幕府の役人に襲われて傷を負った龍馬（玉木宏）とその妻・お龍（市川実日子）をかくまうため薩摩へと案内していた。お近（ともさかりえ）と再会した帯刀は、京でお琴（原田夏希）と一緒に暮らしていることを告白する。怒りを抑えられず帯刀につらく当たるお近だったが、お龍に「惚れた相手が生きてさえいてくれれば」と諭され、帯刀を許す。そのころ大奥には、家茂が病で倒れたとの知らせが伝わっていた。天璋院と和宮は唐橋（高橋由美子）の勧めで、家茂の元に漢方医を派遣することにする。しかし病状は悪化、勝は死の床の家茂と対面する。家茂は若くしてこの世を去る悔しさに身を震わせながら、勝に天璋院と和宮のことを託す。そしてひっそりと息をひきとるのだった……
家茂（松田翔太）の死を聞かされた天璋院（宮﨑あおい）は悲しみに沈んでいた。天璋院は、和宮（堀北真希）が髪をおろすこともなく京へ帰るつもりだと聞き、真意を問いただす。和宮は、幕府も徳川家も大奥も、自分にとってはもうどうでもよいのだと語る。一方、薩摩では、帯刀（瑛太）が久光（山口祐一郎）の命を受け、京へ上る準備をしていた。お近（ともさかりえ）に、お琴（原田夏希）とは別れると告げて出発する帯刀だったが、お琴との間に子ができていたことを知り、別れを切り出せなくなってしまう。帯刀は西郷（小澤征悦）、大久保（原田泰造）と協力し、有力大名が政治に参加する列侯会議を開くことに成功する。しかし、したたかな慶喜（平岳大）に翻弄され、会議は失敗に終わる。こうなれば力で幕府を倒すしかないと決意する西郷と大久保に、帯刀は衝撃を受ける。大奥では、和宮が京に帰る日取りを天璋院へ報告に来る。和宮を責める本寿院（高畑淳子）に対し、和宮は家茂を心から思っていたと反論する天璋院であった。和宮は家茂への思いを断ち切るように髪を下ろし静寛院となる。自分の思う道を生きて欲しいと告げる天璋院に、静寛院は「母上様」と呼びかけ、自らの決意を語り始める…。
家茂（松田翔太）のいなくなった大奥は寂しさに包まれていた。跡を継いだ慶喜（平岳大）は京にあり、薩摩長州との戦いに備えている。天璋院（宮﨑あおい）は、主のいない大奥の危機をひしひしと感じていた。 一方、帯刀（瑛太）は西郷（小澤征悦）、大久保（原田泰造）とともに岩倉具視（片岡鶴太郎）の元にいた。岩倉は、幕府を武力で倒すべきと主張。それに同意する西郷と大久保に、帯刀は衝撃を受ける。帯刀は龍馬（玉木宏）から和をもって幕府を倒す大政奉還（たいせいほうかん）の策を聞き、その実行を決意。諸侯の集まる会議の席で、政治を幕府から朝廷へと返す大政奉還の意義を熱弁する。慶喜が政権を返上するとの知らせが届いた大奥は動揺する。天璋院もどうして良いか分からない。そんな中、庭田嗣子（中村メイコ）が倒れ他界し、静寛院（堀北真希）は深い悲しみに包まれる。帯刀は薩摩へと帰る数日前、龍馬と日本の未来について語りあっていた。しかし薩摩に帰った帯刀の元に届いたのは、龍馬暗殺の知らせだった。天璋院は勝（北大路欣也）から大政奉還の意味と、それに命をかけた龍馬の存在を知る。そして、ある決意を大奥の皆の前で語り始める…。
将軍も御台所もいない大奥では、天璋院（宮﨑あおい）だけが心の支えとなっていた。帯刀（瑛太）は徳川家を討とうとする西郷（小澤征悦）と大久保（原田泰造）をあくまで止めようとしていた。しかし二人は聞く耳を持たず、岩倉（片岡鶴太郎）とともに幕府を倒す計画を進める。岩倉の画策で、朝廷は慶喜（平岳大）に官位と領地の返上を命じる。天璋院はその命令に疑問を覚えつつ、勝（北大路欣也）に戦だけは避けるようにと言う。しかし慶喜は薩摩・長州を挑発、諸国の軍勢が大坂へ集まり始める。帯刀は天璋院を救うため、お近（ともさかりえ）と一緒にお幸（樋口可南子）の元へ向かう。帯刀に頼まれ、お幸は天璋院に薩摩へ帰るようにとの文を書く。母からの文を読んだ天璋院は、使者の小の島（佐藤藍子）に帰ることはできないと涙ながらに告げる。そこで重野（中嶋朋子）は滝山（稲森いずみ）に、薩摩へ帰るよう天璋院を説得して欲しいと頼む。生まれ育った薩摩に討たれるようなことがあってはあまりにむごいと言う重野に折れ、滝山は天璋院の前へ。しかし天璋院は、大奥の皆こそが自分の家族だと言いその説得を断る。そして大奥を最後まで守り抜く決意を新たにするのだった…。
天璋院（宮﨑あおい）と静寛院（堀北真希）は大奥で寂しい正月を迎えていた。二人の願いも空しく、大坂では慶喜（平岳大）が薩長軍を討つ兵を挙げようとしていた。西郷（小澤征悦）たちも幕府軍を迎え撃つ準備を京で整え、ついに戦いが始まる。薩長軍は岩倉（片岡鶴太郎）の準備した錦の御旗（にしきのみはた）を戦場で掲げる。天皇の敵となった幕府軍は総崩れとなり、慶喜は部下を捨て江戸へ逃げ帰ってしまう。慶喜は勝（北大路欣也）に力を貸して欲しいと頼むが、頼るべきは天璋院だと言われ、しぶしぶ面会を申し込む。慶喜が逃げ帰ったという知らせは、大奥を大きく揺るがしていた。慶喜の首を差し出せと言う本寿院（高畑淳子）の叫びに、沈黙を守る天璋院。対面の席で、生き恥をさらすくらいなら死を選ぶと言う慶喜に、天璋院は生きるべきと告げる。そして静寛院とともに慶喜助命の願いを書くことを決意する。驚く慶喜に、慶喜もまた自分の家族であると語る天璋院。天璋院は、亡くなった家定（堺雅人）、家茂（松田翔太）の分まで生きて欲しいと慶喜に伝える。一方、京では西郷が江戸攻めの指揮をとりたいと岩倉に願い出ていた。その目は討幕の決意に満ちていた…。
天璋院（宮﨑あおい）と静寛院（堀北真希）は、将軍・慶喜（平岳大）の助命を朝廷に嘆願する手だてについて話し合う。その頃、勝（北大路欣也）は幕府軍の陸軍総裁に任命される。徹底抗戦を主張する老中たちに対し、勝は薩長軍との戦は避けるべきだと主張する。一方、京では帯刀（瑛太）が岩倉（片岡鶴太郎）と会い、江戸攻めの軍参謀が西郷（小澤征悦）に決まったことを聞く。江戸攻めに反対する帯刀は、西郷に会うため薩摩軍本陣に向かうが、面会を拒絶されてしまう。西郷は帯刀に説得されて江戸攻めの決意がぐらつくのを恐れたのだ。そんな帯刀のもとに、京で隠棲していた幾島（松坂慶子）が訪れる。幾島は帯刀に対し、なんとか江戸攻めを止めてほしいと願い出る。帯刀は西郷の気持ちを変える手だてはひとつしかないと幾島に告げる。それから間もなく、慶喜討伐の軍が京を出立する。不安を募らせる江戸城大奥の天璋院のもとに、幾島があらわれる。幾島は、西郷に宛てた手紙を天璋院に書いてもらい、その書状を持って西郷を説得しに自らが向かうと告げる…。
天璋院（宮﨑あおい）は勝（北大路欣也）と対面し、官軍との戦を避ける方法について話し合う。勝は江戸に火を放ち、焼け野原にして官軍の江戸城攻めを阻むという策を披露する。一方の天璋院は、西郷（小澤征悦）の心を和平へと動かす手だてついて、幾島（松坂慶子）とともに思案する。その頃、西郷率いる官軍は江戸に入る。西郷との話し合いのため薩摩藩邸に向かう勝に、天璋院は父・斉彬（高橋英樹）の手紙を託す。西郷と対面した勝は江戸城明け渡しを約束した上で徳川家の存続を願い出るが、西郷はあくまで官軍による江戸城攻めを押し進めようとする。しかし勝が天璋院から預かった斉彬の書状を見せると、西郷は心を動かされ、江戸城攻撃をとりやめる。京の御所では、その知らせを聞いた帯刀（瑛太）が大いに喜ぶ。しかし岩倉（片岡鶴太郎）と大久保（原田泰造）は、徳川家存続は新政府にとって脅威となると考え、徳川家を駿府に移し、石高を大幅に減らすと言う。一方、大奥では天璋院が女中を一同に集め、徳川家存続のため江戸城明け渡しに応じる意向を告げる。そして大奥につとめる者は皆、徳川家の家族であり、大奥を出た後の世話も自分が責任を持つと言う…。
無血開城の日が近づいた江戸城では、天璋院（宮﨑あおい）が大奥の住人たちとの別れを惜しんでいた。静寛院（堀北真希）は、徳川宗家が再び江戸城に戻れるよう朝廷に嘆願するつもりだと言う。そしてついに天璋院たちが江戸城を去る日がやって来た。天璋院は、大奥で過ごした懐かしい日々の思い出に浸りながら、一人、大奥中を歩き回る。いよいよ支度が整ったとき、花を活けている本寿院（高畑淳子）を見てふと思いつき、残っている女中全員に命じる。皆で花を活け、大奥中をいっぱいの花で飾るようにと。滝山（稲森いずみ）は、天璋院がいたからこそ大奥は混乱もなく無血開城を迎えられたと言う。自らの運命を知った大奥が、天璋院をここへ呼び寄せたに違いない、と。天璋院は大奥を閉じる役割が自分に与えられた天命だったのだと悟る。京では帯刀（瑛太）が岩倉（片岡鶴太郎）らと会い、薩摩藩が他藩に先んじて版籍奉還を行うつもりであることを告げる。一方、江戸では、一橋邸に移った天璋院のもとに、静寛院がやって来る。静寛院は江戸を去り、京へ帰ることを天璋院に告げる。次々と人が去っていくことを寂しく思う天璋院のもとに、突然思いがけない人物が現れる…。
江戸城を出た天璋院（宮﨑あおい）は、本寿院（高畑淳子）や唐橋（高橋由美子）らと平穏な日々を送っていた。そんな天璋院を、薩摩から来たお幸（樋口可南子）と忠敬（岡田義徳）が訪ねる。これまでの苦労をねぎらうお幸に、天璋院は母の教えのおかげと感謝の言葉を語る。その頃、大久保（原田泰造）たちの新政府の運営は多難を極めていた。頼みの西郷（小澤征悦）は薩摩へ帰り、帯刀（瑛太）も体を壊し大阪の病院にいた。帯刀の病状はお琴（原田夏希）の看病も空しく悪化。薩摩から駆けつけたお近（ともさかりえ）に、満足のゆく人生であったと言い残し帯刀は世を去る。帯刀が残した手紙に心動かされ、西郷は新政府へ復帰することを決意する。京へ帰っていた静寛院（堀北真希）が天璋院を訪れる。徳川家を継いだ家達（私市夢太）の聡明さにふれ、静寛院は安堵する。二人は勝（北大路欣也）の案内で芝居見物に出かけるなどし、親交を深める。その後、成長し婚約の決まった家達（吉武怜朗）の祝いに滝山（稲森いずみ）、重野（中嶋朋子）ら大奥の面々が天璋院の家に集まる。大奥を出た後のそれぞれの人生を聞き、天璋院は満足そうに微笑み写真に収まるのだった…。
