Pour faire plaisir à Ernest, Rebecca accepte de tenter de gagner le concours de récitation, dont le prix est la garde de Grignotte, le cochon d'Inde de la classe.
Alors que Rebecca doit sortir avec Maman au Dino Café, cette-dernière part avec Sam à un salon de la photo, laissant Rebecca désemparée. Cette fois c’est décidé, Rebecca veut Same hors de sa vie !
Rebecca se propose de garder le bébé dont Coralie devait s'occuper, car cette dernière a égaré son portable et doit absolument le retrouver.
Rebecca a reçu un cadeau d'anniversaire de sa Maman, une magnifique trotinette, et explique à Ernest ce qu'est un cadeau. Il veut aussi lui en faire un et lui "donne"... un rhume.
Rebecca est persuadée d'avoir pulvérisé le record du monde de vitesse de voiture à pédales, suite à un petit mensonge d'Ernest qui a été déconcentré au moment de la chronométrer. Elle est tellement sûre d'elle qu'elle défie Pierrick.
Freddy, l'amoureux de Coralie, part avec Jenifer, la rivale de Coralie, pour une partie de paintball en forêt. Coralie, déprimée, pleure tellement fort que Rebecca et Ernest doivent trouver une solution afin de lui venir en aide.
Rebecca et Ernest se retrouvent par mégarde avec un yoyo identique à celui de Rebecca. Elle tient absolument à le rendre à son propriétaire qu'elle croit être Samir.
Maman a acheté un aspirateur robot. Elle quitte la maison et Rebecca et Ernest restent seuls avec le robot. Rebecca s'amuse à lui faire avaler tout un tas de choses tandis qu'Ernest le voit d'un mauvais oeil (il mange toute sa poussière).
Pépé a rapporté une carte au trésor dessinée par Papa pour Coralie quand elle était petite et se propose de guider les deux soeurs pour cette nouvelle recherche.
Rebecca, Nadine et François découvrent que M. Rébaud, leur instituteur, compte faire manger des grenouilles à ses élèves, grenouilles qui ne sont autres que Esmeralda, une vieille amie d'Ernest, et sa famille.
Rebecca se dispute avec Nadine et réclame des câlins à Maman et à Coralie. Mais aucune ne semble disposée à lui en donner, ce qui la rend très triste. Ernest veut absolument remédier à cela et contamine Maman avec une légère dose (selon lui) de "Calinite", une maladie contagieuse qui donne une irrépressible envie de faire des bisous et des câlins.
François, Nadine et Rebecca se font confisquer leurs cartes Captain Viit par la directrice de l'école, Mme Lavacherolle. C'est "la Petite Souris" qui les avait apportées à François. Rebecca se dit alors qu'il suffit de trouver plein de dents pour avoir plein de cartes.
Rebecca s'est fait punir à cause d'une bêtise d'Ernest et doit rapporter un mot de la directrice à faire signer par Maman. Pour l'aider, Ernest lui propose de copier la signature de Maman.
Ernest mange le timbre dont Rebecca a besoin pour envoyer une lettre et le remplace en catimini par un autre qu'il trouve dans la maison. Mais il s'agit d'un timbre de collection de Pépé d'une grande valeur. Comble de malchance, Rebecca a déjà envoyé la lettre.
Rebecca sort de l'école avec Ernest en mangeant des bonbons. M. Tatalia, l'intendant de l'école, voyant des emballages dans la cour, confisque ses bonbons à Rebecca.
Suite à un conflit entre Rebecca et Marie-Agnès, cette dernière décide de demander à son père d'acheter le Troll Renifleur, de le renommer le Troll Parfumé et d'en bannir Rebecca.
Pierrick et Jamel volent la collection de BD de Rebecca. Celle-ci est hors d'elle et veut les récupérer. A l'aide d'un chewing-gum très très acidulé et d'une petite touche d'Ernest, Rebecca développe une super force associée à un gros rhume.
Rebecca et sa bande veulent camper en forêt pour manger au coin du feu et se raconter des histoires qui font peur ! Mais Coralie, leur réticente accompagnatrice, annonce tout net qu’ils ne feront rien d’autre que monter la tente et dormir.
Rebecca passe un très bon moment avec Papa au Dino Café. Ils prévoient de passer un super après-midi ensemble lorsque Papa reçoit un appel et apprend qu'il doit se rendre chez son éditeur. Rebecca et Ernest vont alors tout faire pour empêcher Papa de partir à son rendez-vous, en lui subtilisant notamment ses clés de voiture.
Monsieur Rébaud, le maître de Rebecca, expose à la classe un fossile vieux de plusieurs millions d’années… Et Ernest a le coup de foudre pour ce qu’il croit être un oeuf de dinosaure !
Pensant boire du jus de pomme, Ernest boit accidentellement du parfum, ce qui est dangereux ! C’est si mauvais pour lui qu’Ernest en devient complètement amnésique, oubliant qu’il est un virus, et qui est Rebecca.
Maman demande à Rebecca de se débarrasser d’au moins d'un de ses jouets pour le ménage de printemps, mais la petite fille préfère jeter l’ours en peluche abimé qu'elle trouve dans la chambre de sa grande soeur Coralie.
Papa, venu garder ses filles, surprend Ernest en pleine nuit. Croyant à un rêve, il en fait le héros d’un blog préfigurant sa prochaine BD . Rebecca craint que le monde n’apprenne l’existence de son ami microbe, mais Ernest, fatigué de rester caché, veut profiter de sa célébrité !
En transportant un message de Pépé Bestiole pour Rebecca, Ernest entre en collision avec un pigeon. Rebecca décide de s’en occuper jusqu’à ce qu’il aille mieux.
Il y a un nouveau composteur dans la maison de Rebecca, capable de transformer les ordures en engrais. Ce gourmand d’Ernest ne peut s’empêcher d’avaler goulument tout l’engrais produit avec...
Rebecca jette à la poubelle le vaccin qu'elle doit recevoir dans l'après-midi. Poubelle engloutie par ce gourmand d'Ernest... qui tombe aussitôt malade à cause du vaccin (normal puisque c'est un virus). Ernest subit une transformation radicale et devient maniaque de la propreté, nettoyant tout et allant jusqu'à enfermer Missile, le chien de la maison, dans un sac, pour l'empêcher de mettre des poils partout. La situation empire quand Ernest s'échappe en ville et repère le camion nettoyeur. Rebecca, Nadine et François n'ont d'autre choix que de fabriquer un "antivaccin" pour guérir Ernest de sa maniaquerie, avant qu'il n'inonde la ville de javel.
Rebecca, Ernest et François sont au en visite scolaire au musée avec leur instituteur, monsieur Rébaud. Par accident, Ernest fait trébucher monsieur Rébaud, qui se cogne la tête et perd connaissance...
Rebecca est attristée : Le Troll Renifleur, son magasin préféré, est fermé car, Jean-Mi, le vendeur, vient de vivre une rupture amoureuse. Avec l'aide d'Ernest, son meilleur ami microbe, Rebecca décide de trouver une amoureuse pour Jean-Mi ! Ils trouvent la parfaite candidate : Dany, la serveuse du Dino-Café. Mais provoquer l'amour est plus compliqué qu'il n'y paraît... Surtout quand, par accident, Ernest se fait voir, et que Dany et Jean-Mi croient avoir rencontré un extra-terrestre... Finalement, nos cupidons en herbe parviennent à leurs fins et à faire rouvrir le magasin !
Rebecca est frustrée : Maman est décidément trop sévère et dit non à tout ce qui est amusant, comme continuer de jouer au lieu d'aller dîner, ou regarder la télévision un soir d'école. Pour l'aider, Ernest contamine Maman avec un virus qui fait dire " oui " à tout : la ouiite! Rebecca est ravie... au début. Mais très vite, Rebecca déchante et réalise qu'avoir une Maman aussi permissive, cela peut conduire à la catastrophe. Heureusement, nos héros parviennent finalement à faire dire non à Maman, ce simple mot annulant les pouvoirs de la ouiite et lui rendant ainsi son état normal.
Pierrick, la brute de l'école, terrorise François, l'un des meilleurs amis de Rebecca. Pour qu'il arrête de se laisser faire, Ernest le contamine avec une maladie qui l'empêche de ressentir la peur. Ça fonctionne: sans la peur, François a beaucoup plus confiance en lui face à Pierrick... Mais François n'a plus peur non plus de commettre des bêtises, comme voler dans un musée! Il risque de s'attirer de gros ennuis! Fort heureusement, la maladie finit par se dissiper. En rapportant au musée l'objet volé par François, Ernest et Rebecca se mettent en danger et François trouve en lui le courage d'aller les sauver ! Il découvre que le vrai courage, c'est d'agir même en ayant peur.
En jouant dans leur grenier, Rebecca et Ernest découvrent une carte menant au trésor du légendaire pirate, Rick le Poulpe (nommé ainsi à cause de son animal de compagnie fétiche). Rebecca et Ernest décident de trouver le trésor... qui se situe sous l'école. En pleine nuit, ils s'y infiltrent et réalisent que M. Tatalia, l'intendant de l'école s'y trouve également ! Et lui aussi cherche le trésor, car il est le descendant de Rick le Poulpe ! Rebecca et Ernest doivent ruser pour trouver le trésor sans faire prendre... Finalement, ils découvrent que le véritable trésor de Rick n'était pas de l'or et des pierres précieuses mais tout aussi précieux !
Rebecca est triste : son meilleur ami Ernest et sa meilleure amie Nadine semblent être devenus très proches, au point de la délaisser ! Rebecca, jalouse, décide de passer tout son temps à jouer avec François pour essayer de rendre Ernest jaloux à son tour. Mais au vu des différentes phobies de François, lui et Rebecca ont du mal à trouver des jeux communs ! Alors que Rebecca est de plus en plus attristée, Ernest et Nadine reviennent vers elle pour lui avouer que s'ils l'ont délaissée, c'était pour lui préparer une surprise ! Rebecca, Ernest, Nadine et François finissent ainsi par se réconcilier.
Rebecca est fâchée d'avoir à se coucher tôt alors qu'elle n'est pas fatiguée. Ernest contamine alors la famille avec une dodoïte pour les endormir, ainsi Ernest et Rebecca peuvent continuer à s'amuser. Cependant la maladie se répand dans toute la ville. Ce sont tous les habitants qui s'endorment ! Sauf le docteur Fakbert, qui était en déplacement lors de la contamination, et qui part à la recherche du virus responsable de l'épidémie : Ernest ! Heureusement, grâce au coq de Pépé Bestiole, Ernest et Rebecca parviennent à réveiller la ville avant que le docteur Fakbert ne parvienne à capturer le microbe.
Rebecca est paniquée : elle a oublié de réviser son contrôle de maths ! Pour éviter à sa meilleure amie une mauvaise note, Ernest contamine son instituteur, M. Rébaud, avec une "gratouillite". M. Rébaud doit rentrer chez lui... La directrice de l'école remplace M. Rébaud par M. Tatalia, l'intendant de l'école qui dirige la classe comme un sergent tyrannique et force les élèves à récurer toute l'école ! Pour s'en débarrasser, Ernest et Rebecca essaient de le contaminer à son tour. Quand ils échouent, ils décident de soigner M. Rébaud à la place. Après une folle course poursuite, nos héros y parviennent ! Mais déchantent en réalisant que le contrôle de maths va bien avoir lieu.
Au cours de leurs vacances, Rebecca et Ernest apprennent une bien mauvaise nouvelle : Mme Lavacherolle, la directrice de l'école, emménage juste à côté de chez eux ! Ils se mettent en tête de la faire partir mais leur plan fonctionne de travers et Mme Lavacherolle en vient à emménager chez eux ! Pour la faire fuir, Rebecca et Ernest parviennent à faire croire à la directrice que la maison est hantée... Rebecca et Ernest peuvent à nouveau profiter de l'été en toute tranquillité.
Rebecca découvre qu'Ernest n'est pas le seul méga-virus en rencontrant son cousin Anatole, un virus très charismatique! Ernest n'en est pas enchanté... Rebecca comprend pourquoi quand Anatole prend le contrôle de sa famille grâce à une maladie qui asservit ceux qui sont contaminés. En vérité, Anatole déteste les humains! Ernest avoue que lui aussi pensait de la sorte, avant qu'il ne rencontre Rebecca. Dans une action de bravoure, Rebecca sauve Anatole. Nos héros parviennent à libérer la famille de l'emprise d'Anatole, et à convaincre ce dernier que l'amitié entre virus et humains est possible!
L'école organise un concours de danse. Papa veut absolument que Rebecca y participe, même si elle ne sait pas danser et qu'elle a peur du ridicule! Pour l'aider, Ernest accepte de l'entraîner et même de se déguiser pour être son cavalier. Mais en voyant l'extraordinaire prestation de Pierrick et de Marie-Agnès, les ennemis jurés de Rebecca, elle et Ernest perdent toute confiance... Ernest les contamine avec une gratouillite pour les disqualifier, mais cela ne fait qu'attirer le docteur Fakbert sur les lieux, ce dernier se lançant dans une chasse au virus. Ernest doit donc se cacher et ne peut plus participer au concours avec Rebecca. Papa décide alors de remplacer le cavalier de sa fille ! Et s'ils ne gagnent pas, ils parviennent à détourner l'attention, en s'amusant comme des fous : Ernest est sauvé et Rebecca a regagné confiance en elle.