Anni '50. Sullo sfondo di un rione della periferia napoletana, nasce la profonda amicizia tra Elena e Lila. Due bambine molto diverse, accomunate dall’insofferenza alle rigide regole del quartiere.
Spinte dalla passione per la lettura, Elena e Lila sognano di diventare grandi scrittrici, ma il destino ha in serbo per loro altri progetti. Intanto, il rione è scosso da un omicidio.
Nonostante tutti i suoi sforzi, Elena fatica a ottenere buoni voti a scuola. Lila, impegnata nel calzaturificio del padre, le offre il suo aiuto con il latino.
Mentre la bellezza di Lila fiorisce ogni giorno di più, Elena si fidanza con un suo compagno di classe. Il suo cuore, però, continua a battere per Nino Sarratore.
Con l'aiuto del fratello, Lila progetta un paio di scarpe moderne, ma il padre non sembra affatto disposto a darle fiducia. Intanto Marcello, perdutamente innamorato di lei, chiede la sua mano.
Durante il suo soggiorno a Ischia, Elena incontra casualmente la famiglia Sarratore. L'occasione offre a Lenù la possibilità di avvicinarsi al suo sogno proibito: Nino.
Quando Lila ufficializza il suo fidanzamento con Stefano, per tentare di restare al passo con l'amica, Elena si fidanza con Antonio. La ragazza però non prova un vero affetto per il giovane.
Le scarpe Cerullo non riscuotono il successo sperato e Stefano chiede aiuto ai Solara. La sua decisione però mette in serio pericolo il suo matrimonio.
Lila è in viaggio di nozze ad Amalfi, Elena intanto vive una fase di turbamento che si ripercuote su quello che le resta: il rapporto con lo studio e la relazione con Antonio. Quando l’amica torna con dei vistosi lividi addosso, le due ritrovano la loro naturale vicinanza, ma in Lila cresce il desiderio di vendicarsi del marito. A scuola Elena, che ora frequenta il liceo classico, incontra Nino Sarratore e si ritrova inevitabilmente ammaliata dal suo carisma di studente politicamente impegnato. Nonostante i lunghi pomeriggi passati con l’amica nella sua nuova casa da donna sposata, Elena decide però di non farne parola con Lila.
Quando Antonio scopre che Elena ha chiesto aiuto ai Solara per fargli saltare il servizio militare,ne è talmente umiliato che la relazione tra i due si incrina definitivamente.Stefano, dal canto suo,è un marito tradizionalista e talvolta violento e Lila continua a essere insubordinata e per nulla disposta ad adempiere ai suoi doveri coniugali.La foto di lei esposta in un negozio di abiti da sposa in centro diventa oggetto di nuove discussioni,ma Lila ha già tutto chiaro e scommette con Elena su come la vicenda andrà a finire:Stefano insiste perché la foto venga tolta dalla vetrina dell’atelier per spose,ma ne è certa accetterà di esporla nel nuovo negozio di scarpe che sta per aprire in centro,in società con i Solara.Dopo un anno scolastico meno brillante degli altri,Elena viene ugualmente promossa e,per incoraggiarla,la professoressa Galiani le dà una serie di libri da leggere durante le vacanze estive.
La foto di Lila viene messa in bella mostra nella vetrina del nuovo negozio in centro, mentre Lila inizia a lavorare nella nuova salumeria Carracci mettendo in campo tutto il suo carisma e la sua innata furbizia. Gli affari tra suo marito e i Solara crescono insieme ad altrettanti rancori e dissapori, ma Lila riesce sempre a ottenere tutto ciò che vuole.
Dopo il matrimonio di Rino e Pinuccia, organizzato in tutta fretta perché la ragazza è incinta, Elena accetta di accompagnare Lila e sua cognata in villeggiatura a patto che si vada a Ischia, dove sa che troverà anche Nino, in compagnia del suo amico Bruno. Sarà l'inizio di una vacanza destinata a segnare per sempre la vita e le scelte delle protagoniste.
Destabilizzata dai suoi stessi sentimenti, Pinuccia decide di andar via da Ischia per riprendere il suo posto accanto a Rino, mentre Lila sceglie di abbandonarsi al turbine di emozioni fino ad ora sconosciute. Elena intanto, sopraffatta dal carisma di Lila ed indifferente alla corte di Bruno, si ritrova a custodire un segreto ben più grande e oscuro di quello della sua amica.
Dopo l'estate a Ischia, qualcosa è cambiato. Elena e Lila non si sono più viste da allora, ma quando Elena viene a sapere che l'amica ha lasciato la salumeria per andare a lavorare al negozio di scarpe in centro, decide di andare a salutarla e la ritrova ancora invischiata nella sua storia con Nino.
Gli anni a Pisa hanno trasformato Elena in una ragazza elegante, colta e disinibita. Quando torna al rione per le vacanze di Pasqua lo trova profondamente cambiato così come Lila, ora avvilita e sfiduciata tranne che per la dedizione che mette nel suo ruolo di madre. Terrorizzata all'idea che il marito Stefano possa trovare i suoi diari, Lila li affida all'amica che non resiste alla tentazione di leggerli e molte cose le diventano improvvisamente chiare.
Rientrata a Pisa Elena, travolta dai ricordi dell'adolescenza nel rione, si butta a capofitto nella stesura del suo primo romanzo. Viene avvicinata da un ragazzo garbato e distinto, Pietro Airota, figlio di uno stimato professore universitario.
Alla presentazione milanese del suo libro, Elena incontra inaspettatamente Nino che la difende da un giornalista particolarmente aggressivo. La futura suocera di Elena, Adele, resta molto colpita da Nino e lo invita a cenare con loro. Durante la cena, Elena realizza che l’infatuazione per Nino non l’ha mai abbandonata e matura seri dubbi sul fidanzato Pietro.
Pietro è a Napoli per conoscere i futuri suoceri. Elena è molto nervosa, ma il suo promesso sposo e la famiglia Greco vanno d’accordo. La madre si lamenta e cerca di farle cambiare idea sul rito civile. Lila manda a chiamare Elena. Ora lavora in una fabbrica di salumi. L’ambiente insalubre e gli estenuanti orari di lavoro l’hanno fatta ammalare. Chiede all’amica di prometterle di prendersi cura del figlio Gennaro qualora le succedesse qualcosa.
Lila sta sempre peggio, stremata dal lavoro alla Soccavo. Elena vuole fare qualcosa per migliorare la sua condizione e si rivolge ai suoceri. Adele la sprona a scrivere un articolo di denuncia. Grazie alla fama del suo libro e la sua abilità di scrittrice, Elena riesce a farsi pubblicare l'articolo dall'Unità.
Elena e Lila hanno intenzione di farsi prescrivere la pillola anticoncezionale, ma il processo si rivela estremamente complesso. Pietro ed Elena si sposano in Comune con pochi intimi. Adele coglie alla sprovvista la nuora con un ricevimento a sorpresa. Elena si sente tradita, raggirata, ma è costretta a fare buon viso a cattivo gioco.
Elena sposa la causa femminista e ha un diverbio con Pietro a riguardo. Pasquale e Nadia arrivano inaspettatamente a casa di Elena a Firenze. Sono sporchi, maleducati e trascurati. Pasquale si rapporta a Pietro con ostilità. Dopo la loro partenza Pietro ed Elena litigano: lui non vuole che qualcosa del genere si ripeta.
In villeggiatura, il piccolo Gennaro spesso litiga con le figlie di Elena, lei resta tollerante finché non li scopre mentre giocano al dottore. In una telefonata con Lila, Elena viene a sapere che sua sorella Elisa sta frequentando Marcello Solara. Sconcertata, si reca a Napoli per discuterne di persona con lei.
Il matrimonio di Elena è sempre più in crisi, Pietro è distante e lei si sente trattata come una serva. Un giorno, alla porta di casa Airota, si presenta Nino Sarratore. Lui e Pietro stringono amicizia e si congedano con la promessa di rivedersi. Elena attende con trepidazione il loro prossimo incontro e finalmente riprende a scrivere.
Elena e Pietro conoscono la famiglia di Nino. Nino da ad Elena i suoi feedback sul manoscritto, quando scopre che Pietro non l'ha letto si mostra ostile nei suoi confronti, ma in maniera velata e subdola. La reazione di Pietro agli attacchi passivo-aggressivi di Nino non fa altro che confermare i dubbi di Elena nei confronti del marito.
Elena, dopo il successo del romanzo e gli anni trascorsi con Nino in Francia, vuole vivere a Napoli con le figlie, Dede ed Elsa. Ma tornata lì, scopre da Lila che Nino è ancora con sua moglie.
Nino affitta un appartamento a Napoli, in via Tasso, ma Elena lo lascia, stanca delle sue scuse. Costretta da Adele, riprende le figlie e si trasferisce da Mariarosa e Franco. Dopo il suicidio di Franco, accetta di vivere con Nino.
Nel rione, Lila è benvoluta da tutti per la sua generosità non ultimo da Elena che le lascia le figlie mentre è a New York con Nino. Al ritorno, entrambe rivelano di essere incinte ma Elena deve affrontare la notizia della malattia della madre.
Lila avverte Elena di non fidarsi di Nino, lasciandola turbata. La loro vita nel rione scorre serena, finché un terremoto improvviso costringe tutti a fuggire. All'alba, Lila ritrova la famiglia, ma Elena è sola: Nino è assente.
La Basic Sight è il centro del rione: per Peppe e Gianni potrebbe esser l'occasione per lasciare lo spaccio. Lila porta Immacolata a visitare Elena e la figlia neonata, ma lei ha un collasso e viene ricoverata in clinica da Marcello ed Elisa.
Alfonso accompagna Elena in clinica da Immacolata, facendole una confessione inaspettata. Intanto, Lila partorisce Tina mentre Immacolata esala gli ultimi istanti di vita. Scossa dagli eventi, Elena si dedica alla scrittura del suo romanzo, ma il suo percorso sarà ancora pieno di ostacoli e rivelazioni scioccanti.
Elena, tradita da Nino, lo lascia e si trasferisce nel Rione. Pubblica un vecchio romanzo che diventa un successo, ma i Solara, offesi dal contenuto, le dichiarano guerra. Nel frattempo, Nino torna, ma lei non lo ama più.
Elena, impegnata tra conferenze e presentazioni, lascia le figlie a Lila, ma nell'intanto Imma si ammala di polmonite. Querelata da Carmen per diffamazione, Lenù scopre i Solara dietro tutto. Dopo la morte di Alfonso, Lila denuncia i Solara, ma farà un'atroce scoperta su Gennaro.
Nino torna al Rione dopo tempo, mentre Tina scompare. I Solara, inizialmente sospettati, aiutano nelle ricerche. Lila, sconvolta dalla morte di Rino, si avvicina a Imma. Elena riprende a scrivere, ma i Solara subiscono un attentato.
Pasquale viene arrestato, Elena chiede aiuto a Nino, ora parlamentare in piena Tangentopoli. Lila ed Enzo si separano, Elsa fugge con Gennaro. Elena, anziana, vive a Torino scrivendo, mentre Lila sorprende ancora la sua amica.
