Thanksgiving steht vor der Tür, doch alles ist von der immer mehr Opfer fordernden Diphterie-Epidemie überschattet. Als auch noch ihre Schwester erkrankt, muss sich Dr. Quinn schwere Vorwürfe von Elizabeth gefallen lassen, die sie für den schlechten gesundheitlichen Zustand Marjories verantwortlich macht. Unterdessen wird Hank verhaftet. Er hat versucht, ein Siedlerdorf niederzubrennen, das er für den Entstehungsherd der Epidemie hält. Nun soll Matthew ihn verteidigen, doch dem ist diese Aufgabe alles andere als angenehm. Ausgerechnet beim Umwandeln der Schule in eine provisorische Leichenhalle kommen sich derweil Jake und Teresa näher …
Dr. Mike struggles to control the diphtheria outbreak and disagrees with Andrew on whether to use a new treatment.
Michaela, toujours séparée de ses enfants, qu'elle a confiés à Sully, tente de mener un impossible combat contre l'épidémie de diphtérie qui ravage la région. Sa soeur, Marjorie, est touchée à son tour par la maladie...
Dopo l'intubazione praticata da Michaela, Marjorie sembra essersi ripresa. Anche Horace lascia la clinica, sopravvissuto anche grazie alle amorevoli cure di Rebecca Quinn, che si rivela un'aiutante preziosa per la sorella. Nel frattempo Elizabeth discute con Marjorie della sua relazione con Loren, che reputa indecente e scorretta. Le due donne si lasciano in malo modo prima che la madre raggiunga Sully e i nipoti fuori città. Dopo un paio di giorni, Marjorie viene colpita da una polmonite che non le lascia scampo. La donna dice addio alla sorella, e passa gli ultimi istanti di vita insieme a Loren, che rimane distrutto dalla sua perdita. Elizabeth dà la colpa della morte della figlia a Michaela, che ha scelto di praticare la nuova tecnica senza preoccuparsi dei rischi. Michaela si sente in colpa per il medesimo motivo. Nel frattempo l'epidemia non si arresta e anche Preston e Daniel si ammalano. Quando per curare quest'ultimo Michaela deve nuovamente scegliere se praticare o no l'intubazione, il dottor Quinn chiede consiglio alla sorella Rebecca, che la invita a fidarsi della propria opinione di medico. Il Dr. Mike decide di rischiare, stavolta con successo. Daniel guarisce pienamente dalla difterite. Quando l'epidemia è finalmente debellata, anche Preston si rimette in sesto e conferma ad Andrew il suo posto alla clinica. Elizabeth chiede perdono a Michaela e conferma che il lavoro di medico è difficile proprio perché si basa su decisioni volte a salvare la vita delle persone. Tutta la famiglia Quinn decide di festeggiare il Ringraziamento a casa. Michela invita anche Andrew, ormai molto legato a Colleen, mentre Daniel trova il modo di far arrivare a casa anche Sully, nascondendolo agli occhi dei soldati.
El Día de Acción de Gracias está cada vez más cerca y Michaela sigue lejos de Brian y Katie, quienes son cuidados y protegidos por Sully para evitar el contagio. Elizabeth tiene la intención de llevárselos a Boston con ella para que estén más seguros. Marjorie parece haberse recuperado totalmente, pero pronto sufre neumonía. Al no poder ser recuperada, Marjorie finalmente muere, de lo cual Michaela es culpada por su madre. Daniel resulta contagiado por difteria y Michaela duda sobre si usar la intubación para curar a Daniel debido a que el haberla usado o no provocó las muertes de Becky y Marjorie. Sin embargo, Rebecca la convence de que es una buena médico, por lo que Michaela finalmente decide usarla. La epidemia pronto frena y a pesar de todo lo sucedido y de que el ejército vigila la casa de Michaela, Sully logra pasar Acción de Gracias junto a su familia.
Mientras, Hank es encarcelado debido a que trata de quemar la aldea de los ocupantes ilegales, que es donde él cree que se originó la epidemia y, a regañadientes, Matthew acepta ser su abogado. Jake y Teresa se acercan aún más cuando usan la escuela como morgue temporal.
