16世紀、吸血鬼伝説の中心ドラキュラ一族は、ネオ・ヴァンパイア一族によって地下深く幽閉された。ネオ・ヴァンパイア一族はコルビン族と呼ばれ、地上は彼らのものとなった。時は流れ、1999年。太陽系で地球を含む惑星が十字に並ぶグランドクロスが起きた日の9時9分9秒、3人の子どもが生まれた。予言の書にはこの子ども達がドラキュラ一族を救うと記されていた。来るべき時まで無限の力を蓄え続けた子ども達は2021年、22歳になるはずだった。あと3時間で22歳の誕生日を迎えるマナミ（冨手麻妙）は、新宿で友人たちと落ち合う。そこへ見知らぬ女・ギガ（中川翔子）がやってきてマナミ以外を次々と殺していく。ひとり逃げのびたマナミのもとへK（夏帆）と名乗る女が現れ、「命が惜しかったら私の言う通りにしろ」と命じる。Kからひたすら逃げるマナミを助けたのはコルビン族を名乗る山田（満島真之介）だった。
ある少女の過去の物語。一見するとごく普通の家庭だが、いつも誰かに監視され、何度も両親が交代し、母親はいつも少女が出血することを気にかけている。2016年、ルーマニアのトランシルヴァニアへ留学した大学生のK（夏帆）とノアは、宿泊客を餌食にしていたというヴァンパイアが経営していた廃墟ホテルを訪れる。そこで出会った少女に案内されるまま世界中につながっているという地下の奥深くへ進む。気がつくと、Kたちは鮮やかな色と光に満ちた宮殿のような「ホテル・レクイエム」へ連れて来られている。ホテルの心臓として存在する姫（安達祐実）と、エリザベート・バートリ（神楽坂恵）、謎の男・山田（満島真之介）が取り仕切るこのホテルで、餌食となったノアはコルビン族に、地下のドラキュラ族のもとに捨てられたKはヴァンパイア一族となる。そして2021年、2つの一族の戦いが始まろうとしていた。
「ホテル・レクイエム」--ここは地上を支配するネオ・ヴァンパイア一族のコルビン族が人間たちを相手に営む豪華絢爛なホテル。下半身がホテルと繋がっている姫（安達祐実）と、エリザベート・バートリ（神楽坂恵）、謎の男・山田（満島真之介）によって取り仕切られたここで、山田が主催する全国合コン大会が開かれる。その中には密かに潜入したK（夏帆）の姿もあった。華やかなパーティの裏で、ホテルに連れてこられたマナミ（冨手麻妙）は、ナイフで胸を刺され、その滴り落ちる鮮血を老いた女帝（安達祐実）が吸うと、女帝はみるみる若がえっていく。若さを取り戻した女帝はパーティ会場で「今夜、世界は終わります」と宣言する。このホテルに居る選ばれた人間だけが生き残ることができるのだという。信じがたい顔つきの人々たちの目の前で、世界崩壊の時がやって来る。
若い男女を招待しては幽閉し、家畜同然の暮らしを強制する悪魔の館「ホテル・レクイエム」と呼ばれた豪華絢爛なホテルの正体、それがコルビン族の営む東京ヴァンパイアホテル。閉じ込められた男女たちはこのホテルから脱出するため拳銃や刀を手に戦うが、コルビン族はいくら倒しても直ぐに起き上がるので歯が立たない。K（夏帆）は、かつての友人で、今はコルビン族となってしまったノアと密かに協力してマナミ（冨手麻妙）を連れ出し、地下深くのドラキュラ一族のもとへ向かう。そしてマナミ生誕の秘密が明かされる。1999年、グランドクロスが起きた日の同じ時間に生まれた3人の子どもの1人がマナミだった。しかし、他の2人はいにしえの血が体の中で異常を来たし、苦しみながら死んだり、自殺したため、マナミだけが22歳まで生き残った。Kはマナミをここへ連れてくるために遣わされた使者だった。
無限の力を秘めた３人の子ども達の中で唯一、22歳まで成長したマナミ（冨手麻妙）がやって来るのを22年間待ち続けてきたドラキュラ一族は、マナミの血を吸うことで立ち上がった。地上の邪悪なコルビン族を倒すためにルーマニアへドラキュラ一族は向かい、マナミとK（夏帆）は再び東京ヴァンパイアホテルへ。ノアを置いていこうとするKに、ノアは秘めた想いを告げる。その頃、東京ヴァンパイアホテルでは、姫（安達祐実）が死んで、山田（満島真之介）が帝王となっていた。一方、ホテルに閉じ込められた人間の男女たちは、ここから脱出しようと一致団結してそれぞれ武器を持ち、ヴァンパイアの本性を現したホテルの従業員たちを相手に戦いを開始した。そこに到着したKは弓でコルビン族の影に火を放ち、刀で次々と斬りつけていく。
東京ヴァンパイアホテルから脱出しようとした人間を制圧した帝王の山田（満島真之介）は、世界の終わりを信じない人々に、外の世界を垣間見せる。そこは灼熱の炎が果てしなく広がる東京だった。従順になった人間に山田は、時間内にカップルを成立させてセックスするよう求める。成立しない場合は死が待っていると告げると、手当たり次第に男と女は結びついた。彼らは監視つきで体を重ね合いながら、人類を繁栄させ、山田ら吸血鬼コルビン族へ永遠に血を提供し続けるしか存続の道がない。捕らえられたマナミ（冨手麻妙）は、エリザベート・バートリ（神楽坂恵）らに血を吸われたことで本来の血の力が覚醒を始める。一方、Kはホテルの壁の裂け目に引きずり込まれる。そこはホテルの生活からドロップアウトした連中が押し込められた人間の生き地獄だった。その中でKは東京ヴァンパイアホテルの正体を知ることになる。
反乱を起こした人間たちとコルビン族の最後の戦いが幕を開ける。刀と銃による激しい戦いがホテルの各所で繰り広げられる。山田（満島真之介）は機関銃で人間どもを血祭りにあげ、覚醒して獣と化したマナミ（冨手麻妙）は、鋭く伸びた爪を武器にコルビン族の体を引き裂いていく。やがてホテルの壁からも血が噴き出し、ホテルそのものである姫（安達祐実）が苦しみ始めると、姫を引き裂いてK（夏帆）が生還する。鮮血で全身を染めたKは、刀を手にコルビン族を次々と倒し、極彩色のホテルを血の海へと変えていく。そんな中、Kのもとにドラキュラ一族から意外な報せが届く。Kとマナミ、Kとノアの愛憎、女帝（安達祐実）とエリザベート・バートリ（神楽坂恵）の運命、山田の出生の秘密……すべては東京ヴァンパイアホテルで結末を迎える。そしてマナミはKのある秘密に気づく。
すべてが終わり今後どうなるのかも分からないまま、生き残った人間たちとコルビン族は共存共栄の道を探る。人間たちの食事を用意する調理人・コーディ（渋川清彦）もいる。そこへ人間の姿に戻ったマナミ（冨手麻妙）が現れるが、何があったか何も憶えていない。15年後、かつての戦いがウソの様に、ホテルでは人間とコルビン族が穏やかな共同生活を送っていた。人間たちは定期的に献血を行い、コルビン族に血液を供給している。姫に代わってホテルの心臓の役割りを果たしているのはK（夏帆）。このホテルで生まれたアカリ（森七菜）も、もうすぐ14歳を迎える。彼女は外の世界を知らないまま、このホテルで生まれ育った唯一の人間として、人間にもコルビン族にも寵愛を受けている。だが、このホテルには人間もコルビン族も知らない大きな秘密があった。
東京ヴァンパイアホテルから外へ出ると放射能に汚染された世界が広がっている--はずだった。ところが料理人コーディ（渋川清彦）は仕事を終えると、何の変化もない東京の夜の街へ出ては、女に声をかけては路地に連れ込んでいた。もうすぐ14歳になるアカリ（森七菜）は、まだ見ぬ外の世界がどうなっているのか興味津々だ。外の世界が続いていることに彼女だけが気づき、コーディに連れ出して欲しいと頼む。アカリへの誕生日プレゼントと称してコーディは密かに外へと導く。生まれて初めて触れた外の空気…。アカリが目を覚ますと、そこはホテルのロビーだった。夢なのか現実なのか。間もなくコーディはホテルから姿を消す。食料はわずか１週間分しか残っていない。人間が餓死すればコルビン族への血液供給も遮断される。そしてマナミ（冨手麻妙）もK（夏帆）は覚醒の時を迎えようとしていた。
東京ヴァンパイアホテルの心臓として15年にわたって血液を供給してきたK（夏帆）が横たわる部屋を見つけたマナミ（冨手麻妙）。Kはアカリ（森七菜）から、これまでのホテル内の出来事を聞き、マナミが記憶を無くしていることも知っていた。そんなマナミをKは目醒めさせる。その頃、ホテルでは２人の刑事が迷い込んできた。殺人事件の容疑者としてコーディ（渋川清彦）を追って来たのだ。世界が滅んでいなかったことに愕然とするが、居心地のいい共存共栄のホテルが永遠に続く世界だと信じ込もうとする。かつてドラキュラ一族から奪ったいにしえの血をアカリに飲ませ、Kに代わってホテルの心臓にしようとする。それこそが人間にもコルビン族にも幸福な時間を続けるための唯一の方法だった。アカリの口元にドラキュラ一族の血を垂らし、ホテルが新たな生命を得ようとしたその瞬間、Kが姿を現す。
