유약한 왕 명종대신 수렴청정을 하는 대비윤씨(김영애 분)! 명종(이다윗 분)과 중전심씨(장희진 분) 사이에 후사가 없자, 흑무녀 홍주(염정아 분)를 궁으로 불러들인다. 중전심씨가 석녀임을 알게 된 홍주! 신력이 강한 무녀 해란(정인선 분)을 이용해 중전을 회임 시킬 계획을 꾸민다. 명종과 합방 후 회임을 한 해란! 흑주술을 이용해 해란의 태아를 중전심씨의 뱃속으로 옮기려 하는 홍주! 홍주의 흑주술이 왕실에 저주를 불러온다는 것을 아는 최현서(이성재 분)는 홍주의 흑주술을 막기 위해 고군분투하는데…! 17년 후… 홍주의 흑주술로 인해 저주를 받고 태어난 아이, 연희(김새론)! 자신을 감추고 살아야 하는 비운의 천재, 허준(윤시윤)! 두 사람의 운명적인 만남!