La famiglia Medici subisce un grave lutto con la morte del suo patriarca, Giovanni. Quando l'erede designato, Cosimo, scopre che il padre è stato avvelenato decide di tenere la notizia per sé e di mettere Marco Bello, il suo uomo di fiducia, alla ricerca dell’assassino.
La guerra sta gettando Firenze nel caos. Piero, figlio unico di Cosimo, è desideroso di combattere ma sua moglie Lucrezia cerca di trattenerlo. Marco Bello, intanto, continua a indagare sull’omicidio di Giovanni e risale a un farmacista che potrebbe sapere qualcosa.
I Medici si rifugiano in campagna per evitare il contagio ma Marco rimane a Firenze per indagare sui Corona, una famiglia che sembra coinvolta nell’omicidio di Giovanni. Poco dopo aver fatto irruzione nel loro palazzo, però, Marco scopre che…
Davanti alla Signoria, Albizzi accusa Cosimo di volersi fare tiranno della città e dà inizio al processo. Lorenzo comincia a pensare a un’azione di forza. Dal carcere Cosimo chiede a Contessina di provare a corrompere un membro della Signoria per comprare dei voti a suo favore.
Mentre i Medici sono in esilio a Venezia, Albizzi impone il suo dominio sulla città di Firenze. Contessina, rimasta sola, non è al sicuro, ma Cosimo è troppo impegnato a difendersi dalle strategie dei veneziani per preoccuparsi della sorte della moglie.
Quando Albizzi finisce in cella per aver tentato di farsi “tiranno” della città, il ritorno dei Medici a Firenze può dirsi un trionfo. La Signoria è propensa a condannarlo a morte, ma Papa Eugenio IV, rifugiatosi a Firenze dopo i disordini di Roma, chiede clemenza per lui: la situazione si complica.
La Signoria ora ha un posto vacante e Cosimo è chiamato a scegliere chi dovrà occuparlo. Piero pensa che sia arrivato il suo momento, ma anche il banchiere Pazzi ha messo gli occhi sul seggio...
Pazzi è riuscito a convincere il Papa a togliere ai Medici lincarico di gestire le imposte ecclesiastiche, ma Cosimo non vuole arrendersi a perdere ciò per cui ha tanto lottato. Maddalena, intanto, scopre di essere incinta.
