Während Politiker deutschlandweit die Existenz organisierter Verbrechensstrukturen leugnen, vermehren sich Anfang der 1980er Jahre Anzeichen, daß Organisiertes Verbrechen sich im Hamburger Vergnügungs- und Rotlichtviertel St. Pauli breit macht. Gastronom Wilfrid Schulz, der sogenannte "Pate von St. Pauli", gilt als mutmaßlicher Drahtzieher. Der Hamburger Kriminalist Wolfgang Sielaff erkennt die Zeichen der Zeit und gründet gegen Widerstand aus Politik und Polizeiführung Deutschlands erste Polizeieinheit zur Bekämpfung Organisierter Kriminalität: die Fachdirektion 65 (FD65). Er versammelt 45 der besten Ermittler und Staatsanwälte Norddeutschlands, um in den Kampf gegen das in Deutschland damals neue Phänomen "Organisiertes Verbrechen" zu ziehen.
Für einen Haftbefehl gegen Wilfrid Schulz brauchen die Ermittlerinnen und Ermittler der FD65 handfeste Beweise. Als das FBI mutmaßliche Verbindungen bekannter US-Mafiosi nach Hamburg andeutet, nimmt Sielaff die Ermittlungen selbst in die Hand und muss feststellen, dass Schulz’ Kontakte weiter und höher reichen als je zuvor angenommen. Mit Hilfe seiner Kontakte beim FBI und US Marshal Service und akribischer Ermittlungsarbeit erkennen Sielaff und das Team der FD65, dass die US-Mafia versucht, ein Glücksspielimperium in Hamburg aufzubauen – und Wilfrid Schulz agiert als ihr allmächtiger Türöffner und Drahtzieher vor Ort. Schließlich ist es so weit – die FD65 hat genügend Beweise, um Schulz das Handwerk zu legen. Diese Aufgabe überträgt Sielaff Erika Haessler, der einzigen weiblichen Ermittlerin der FD65, um den Zugriff auf Schulz und seine Handlanger zu planen und Schulz die Handschellen anzulegen
Die Freude über die Festnahme von Schulz währt nicht lange, denn den Ermittlern der FD65 wird schnell klar: Neue Banden versuchen, das Schulz-Erbe an sich zu reißen und sich die Macht auf St. Pauli zu sichern. Die Prostituierten Doris, Manu und Sunny kommen aus unterschiedlichen Lebensverhältnissen, doch sie alle vereint ein Ziel: Sie alle zieht es auf die Reeperbahn, deren Glanz, Glamour und Verdienstmöglichkeiten weit über die Hamburger Stadtgrenzen hinaus bekannt sind. Sie arbeiten für die Zuhälterbanden GMBH und Nutella, die dort jeweils weit über 100 Prostituierte, Bordelle und Kneipen kontrollieren und miteinander um Geld und Macht konkurrieren. Es ist nur eine Frage der Zeit, bis der Machtkampf eskaliert und erstmals Schüsse fallen – im Eros-Center, dem damals größten Bordell Europas, sterben beim Bandenkrieg zwei Zuhälter.
Doch Organisierte Kriminalität ist wie eine Hydra – schlägt man einen Kopf ab, wachsen neue nach. Die Hells Angels und Jugendbanden wie die Streetboys übernehmen jetzt die Macht über Hamburgs Straßen und stellen Wolfgang Sielaff und seine FD65 vor neue Herausforderungen. Insbesondere die Hells Angels verbreiten mit Schutzgelderpressung – laut Wolfgang Sielaff „der Inbegriff für Organisierte Kriminalität“ – Angst und Schrecken auf St. Pauli. Doch aus Angst vor Rache der Angels traut sich keines der Erpressungsopfer, vor der FD65 als Zeuge aufzutreten. Wolfgang Sielaff sieht nur eine Möglichkeit: Er muss potenzielle Zeugen schützen. Er reaktiviert seine Kontakte zum US Marshal Service, die in den USA für Zeugenschutz verantwortlich sind, und führt Europas erstes Zeugenschutzprogramm in Hamburg ein.
Während Kokain St. Paulis neue Einnahmequelle wird zur Kompensation des wegen AIDS darbenden Sexgeschäfts, erschüttert eine Mordserie im Rotlichtmilieu die Stadt. Im Milieu geht die Angst um – wer ist das nächste Opfer? Die Presse überschlägt sich mit Nachrichten und erhöht den Druck auf Polizei und Politik. Als sich die Mordkommission an dem Fall die Zähne auszubeißen scheint, übernimmt die FD65 die Ermittlungen und gründet die Unterabteilung SOKO 855. Die Analyse der an den Tatorten gefunden Projektile und unerwartete Unterstützung von geheimen Informanten führen die SOKO 855 schließlich zum Täter und seinen Hintermännern. Die spektakuläre Festnahme des sog. „St. Pauli Killers“ Werner Pinzner wird für die FD65 zum großen Erfolg.