魔法学校を無事卒業した子供のネギ・スプリングフィールド。立派な魔法使い「マギステル・マギ」になるため、ネギはニッポンにある麻帆良学園中等部で教師をすることになった。だが、そんなネギの周りで次から次へと巻き起こるトラブル、騒動、大問題！ 果たして、ネギはマギステル・マギになることができるのか…!?
英国・ウェールズの魔法学校を卒業し、魔法使い見習いとなった10歳の少年ネギ・スプリングフィールド。彼は、父親のような最上級の魔法使い「マギステル・マギ」になりたいと願い、日本にある麻帆良学園へと修行のために派遣されることになった。 生徒数３万人以上、広大な敷地内に大学から幼稚園までのあらゆる教育施設、さらには学生寮、病院、レストラン、巨大アーケードまで、なんでも揃っている巨大学園都市・麻帆良学園。その女子中等部２年Ａ組の担任になったネギだが、さっそくクラスの女の子から「お子ちゃま先生」と、先生の威厳もなく子供扱い。それどころか、魔法使いであるとバレると厳罰となってしまうにもかかわらず、初日からいきなり自分のクラスの生徒である神楽坂明日菜に、魔法使いであると感づかれそうになったり、空き部屋がないからと、女子寮にある明日菜と近衛木乃香と相部屋になったりと苦労の連続！ さらに謎のドラキュラ事件も勃発。生徒のために戦うことになったネギ先生だが、彼らの信頼を得ることができるのか？ そして、この修行を乗り越え、父親のような「マギステル・マギ」へと辿り着くことができるのか？
700年の年月を生きる真祖にして不老不死の吸血鬼・エヴァンジェリンを初めとして、何らかの方法や境遇によって不老、もしくは不死といった力を得てしまった者達の物語。舞台は、「魔法」の存在が人の世に知られてから10年が経った世界。 時は2086年。九州・熊本県阿蘇郡のとある村に住む少年・近衛刀太は、いつか村を出て遠き都に立つ塔（軌道エレベータ）の上へ行き、仲間と共に夢を叶える事を心に誓う。しかし村長からは上京の許可を得られず、都に行くために奮闘の毎日を送っていた。 育ての親である女性教師・雪姫と平穏に暮らしていた刀太だったが、ある日、賞金首であった雪姫を狙う賞金稼ぎの陰謀に巻き込まれ利用された形で、雪姫共々瀕死の重傷を負う。刀太は雪姫や仲間の危機から立ち上がるべく、雪姫に言われるままその血を飲み、不老不死の吸血鬼となって復活する。 賞金稼ぎを撃退した後、刀太は雪姫の正体が700年を生きる不死の吸血鬼である事を知り、二人は都である新東京・天之御柱市にある日本軌道エレベータ「アマノミハシラ」を目指し、旅に出た。旅の途中、性別不詳の若い剣士、時坂九郎丸が二人を討とうとするが、刀太は九郎丸と強引に親友となる。 不死者となった刀太はこの力を何かの役に立てないかと考え、それを聞いた雪姫はかつて自分が作った組織、「UQ HOLDER」に案内する。この組織は世のため人のために不死の力を使おうというものであり、闇の世界に生きる者達の互助組織でもあった。刀太と九郎丸は地下で入隊試験を受けることになり、苦難の末、合格する。『不死身衆』（ナンバーズ）となった彼らは様
純粋に父親に会いたいという思いだけを胸に魔法世界へと向かったネギ・スプリングフィールドの前に宿敵フェイト・アーウェルンクスが立ちはだかる。あえなく敗北したネギは、フェイトに対抗する力“闇の魔法”（マギア・エレベア）を会得し、さらに魔法世界の秘密を知ったネギたちは世界の存亡を懸けた戦いに巻き込まれていく。