O quarto filho de D. Manuel I, D. Henrique, o Casto, sucedeu no trono ao seu sombrinho-neto quando contava já com 66 anos. Para o futuro do reino havia ainda a agravante de, sendo cardeal, não ter descendência. O seu curto reinado ficou marcado pela pressão da nobreza e da alta burguesia no sentido de ver Portugal governado por um rei forte, como era Filipe II da Espanha de modo a que os seus privilégios pudessem ficar assegurados. É responsabilidade sua, e apenas sua, que Portugal tenha perdido a independência após a sua morte, pois, podendo ter designado um sucessor, preferiu não o fazer, deixando assim o caminho aberto ao Rei de Espanha.
