Lo sceneggiato sulla vita di Michelangelo Merisi da Caravaggio inizia a Roma con l'arrivo del pittore a Roma e col suo ricovero pressoché immediato a causa della malaria. La malattia non gli impedisce di continuare a dipingere, finché un giorno Caravaggio deruba un attore teatrale anch'egli ricoverato e fugge dall'ospedale. Proserpino trova Caravaggio in un'osteria e lo informa di avergli trovato lavoro nella bottega di Giuseppe Cesari d'Arpino. Il carattere indomito del pittore lo indurrà a litigare anche col Cavalier d'Arpino. Ma l' arte del pittore e il suo carattere ribelle non vanno d' accordo con Cesari e, a seguito di un litigio Caravaggio, lascia la bottega di d' Arpino. Gli ecclesiastici commissionano a Caravaggio tre quadri sulla vita di San Matteo, che scandalizzano i committenti "Il vero è molto più importante del bello!".
Dopo il rifiuto del suo primo "Matteo ispirato dall'angelo", Caravaggio sa di non poter più sbagliare: vuole al contempo accontentare i committenti e mantenersi fedele all'ideale di una pittura fedele alla realtà. Siamo all'inizio del 1600 e Michelangelo vive in condizioni di povertà: subisce diversi processi in tribunale, tra i quali quelli contro il pittore Giovanni Baglione e contro il notaio Mariano Pasqualone, ma sono al contempo gli anni più fertili della sua produzione artistica. Nel 1606, a Campo Marzio, dopo un'accesa discussione, uccide un uomo durante un duello e per questa ragione Caravaggio è costretto a fuggire da Roma.
Michelangelo, esiliato da Roma, si rifugia dai Principi Colonna e, in attesa del perdono papale, decide di trasferirsi a Napoli. Dopo un breve soggiorno nella città parte insieme al suo amico Lionello Spada per l'isola di Malta, dove riceve l'ordine dei Cavalieri di Malta. Dopo l'arresto da parte del Cavaliere Gerolamo Varays, Caravaggio riesce misteriosamente a fuggire dal carcare e si reca in Sicilia, dove viene accolto in un convento di francescani. In Sicilia, viene gravemente ferito dagli uomini di Varays che non hanno smesso di cercarlo dopo la sua fuga da Malta. Intanto a Roma il Cardinale Gonzaga cerca di convincere il Papa Paolo V a perdonare Caravaggio. Finalmente arriva la grazia tanto attesa, ma Caravaggio era già partito alla volta dei presidi spagnoli. Il pittore, non sapendo di essere stato graziato, vuole fare un tentativo per entrare a Roma. Inizia, così il suo cammino verso la città, ma ormai malato e stanco, muore prima di raggiungerla.
