Ihr Aufstieg beginnt in New York in den 20er Jahren. Als Drogenschmuggler und Auftragskiller boxen sich die fünf Freunde aus armen Einwandererfamilien in New Yorks Unterwelt ganz nach oben. Am Ende leiten sie Amerikas mächtigstes Verbrecher-Syndikat. Der Führer der Gruppe ist Charles Luciano, genannt "Lucky", der "Glückliche", weil er einen eigentlich tödlichen Messerstich überlebt. Mit Hilfe seiner Freunde macht er Karriere beim mächtigsten Unterweltboss New Yorks, Joe Masseria, der in der Zeit der Prohibition die Stadt mit geschmuggeltem Alkohol versorgt. Doch Masserias Macht wird durch eine sizilianische Gang unter Führung von Salvatore Maranzano bedroht. In New Yorks Unterwelt kommt es zu einem regelrechten Krieg, dem viele Mafiosi zum Opfer fallen. Der Gewinner der Kämpfe ist Lucky Luciano, der Masseria und Maranzano umbringen lässt und sich zum mächtigsten Gangsterboss New Yorks aufschwingt. Doch er ist noch nicht am Ende seiner Ziele.
1931 hat es Lucky Luciano mit Hilfe seiner Freunde zum mächtigsten Gangsterboss der USA gebracht. Die von ihm gegründete Kommission der fünf wichtigsten Mafia-Familien New Yorks "regiert" Amerikas Unterwelt. Doch ein New Yorker Gericht bedroht Lucianos Macht. Der ehrgeizige New Yorker Staatsanwalt Thomas Dewey will Luciano unbedingt ins Gefängnis bringen. Lucianos Einstieg in das illegale Geschäft mit Prostituierten gibt Dewey endlich die nötigen Beweise in die Hand. 1936 wird Luciano vor einem New Yorker Gericht wegen Zuhälterei und Drogenverkaufs angeklagt. Die Aussagen der vorgeladenen Prostituierten überzeugen die Geschworenen. Luciano wird schuldig gesprochen und muss aus seiner Luxus-Suite im Waldorf-Astoria ins Hochsicherheitsgefängnis von Dannemora umziehen - ein tiefer Sturz. Doch der mächtige "Pate" ist sich sicher: Seine Freunde werden ihn bald freibekommen.
1945 wird Luciano vorzeitig aus der Haft entlassen - zum Dank für die Hilfe der Mafia im Zweiten Weltkrieg. Doch er wird in seine alte Heimat Italien abgeschoben. Neuer Boss wird Costello, während Siegel von einem Spielerparadies im Wüstenkaff Las Vegas träumt. Mit dem Geld der Mafia baut Bugsy Siegel ein Casino, das Las Vegas berühmt macht. Doch seine Geldgeber warten vergeblich auf ihren Gewinn. Am 20. Juni 1947 wird Siegel in Beverly Hills durch neun Schüsse getötet. Haben seine alten Freunde ihn aus dem Weg geschafft, weil sie ihm nicht mehr trauten? Auch in New York rumort es. Vito Genovese beauftragt einen Profikiller, Frank Costello zu ermorden, um ihn als Boss zu beerben. Er stellt sich damit auch gegen Lucky Luciano, der aus seinem italienischen Exil noch immer mitmischt. Aus Weggefährten werden Feinde. "ZDF-History" zeigt die wahre Geschichte der berühmtesten Gangsterclique Amerikas.