警視庁公安部の捜査官･一狼 (鈴木伸之) は公安部長の田口 (徳井義実) から、指定暴力団の若頭･英獅郎 (犬飼貴丈) の監視を命じられる。獅郎は異例のスピード出世で若頭に就任した後、政財界の大物と関係を築いて強い影響力を持つようになっていた。なぜ公安警察がヤクザをマークしなければならないのか?
央莉音（栗山千明）の失踪事件を解明するために手を組んだ国下一狼（鈴木伸之）と英獅郎（犬飼貴丈）。2人は、莉音が残した手帳から手掛かりを探す。手帳には、大須公昭総理大臣（板尾創路）、東高茂、澤口幹彦、森川将太という4人の政治家の名前や、大使館や諜報員を表す隠語などが書かれていた。莉音の事件は、政治的圧力がかけられた可能性が考えられた。一狼と獅郎は、4人の政治家の接点を調べることに。 獅郎は、一狼を行きつけのパティスリーに連れて行く。この店のスーシェフ・葉月千夏（萩原みのり）と顔を合わせた一狼は、驚く。千夏は、一狼の幼なじみだった。一狼と獅郎は、千夏と飲みに行くことに。千夏は一狼との久々の再会を喜び、楽しいひと時を過ごす。しかし2人と別れて帰宅途中の千夏を、何者かが尾行していて…。 4人の政治家について調べを進めた一狼は、ある共通点に気付く。大須総理の息子・大須匡（吉村界人）をはじめ、4人の子どもたちは東永大附属中学という名門私立の同級生だった。そのうちの1人、東高茂の娘・東幸子が入院している精神科療養所の所在地に思い当たることがある一狼。手帳にあった記述から、莉音は行方不明になる直前に幸子の入院先を訪ねていた可能性があるとみられた。一狼と獅郎は、幸子が入院する療養所に潜入する。
一狼（鈴木伸之）が獅郎（犬飼貴丈）のマンションに転がり込み、2人は同居しながら莉音（栗山千明）の失踪事件を追うことに。2人の様子は仲睦まじい同棲カップルのように見え、獅郎の舎弟たちはザワつく。そんな中、獅郎のもとに里親からのプレゼントが届き、獅郎の誕生日が近いことが分かる。獅郎の誕生日は、実は一狼にとっても複雑な意味を持つ日付だった。 失踪前に莉音が追っていたのは、大須総理（板尾創路）をはじめとした4人の政治家。彼らはいずれも自分の子供を東永大付属中学に通わせていた。その子供たちの1人である東幸子（中田クルミ）は20年来入院している。幸子は、中学時代に起こった出来事が原因で心を病んでしまった可能性が高かった。一狼は、その東永大付属中学の創立記念パーティーが開かれるという情報を入手。幸子たち4人の関係性を探るため、協力者“Ｓ”をパーティーに潜入させる。 一方、獅郎は、大須総理と密会。大須が握る秘密を知りたい獅郎は、彼との関係を続けていた。情事の後、大須は息子・匡（吉村界人）のことを話し始め…。 一狼は、Ｓが卒業生たちから聞き出した会話の録音音源を聞きながら歩く。しかし、一狼がパーティーにＳを潜入させたことに気付いた人物が一狼を付け狙っていて…。
ある朝、一狼（鈴木伸之）は、獅郎（犬飼貴丈）の異変に気付く。前の晩、酔って帰ってきた獅郎はそのまま寝てしまい、風邪を引き熱が出たようだ。一狼は、獅郎を寝かせて出かけていく。 一狼が向かった先は、田口（徳井義実）との定期連絡で待ち合わせ場所にしている銭湯。一狼は、田口に今まで聞けなかったことを問いただす覚悟だった。田口は、そんな一狼の思いを察知していた。一狼は田口に20年前の東京テトラビル爆破事件について尋ねる。それは一狼の両親の命を奪い、莉音（栗山千明）が失踪直前に追っていた事件でもあった。一狼は、ビル爆破事件と莉音が失踪した“ジョーカー事案”には関連があるのではないかと田口に迫る。すると田口は、一狼を任務から外すと言い渡し、獅郎との関係を断つようにと命じる。 一方、熱で寝込んでいた獅郎は、舎弟の蒼井（弓削智久）から闇サロンに呼び出される。峰上組の組員・定岡が組で禁じられている覚せい剤の取引に手を出したことが発覚したのだった。獅郎は、組長には報告しないでほしいと懇願する定岡に制裁を与える。その後、闇サロンから出た獅郎は、待ち伏せていた男たちに捕らえられてしまう。 帰宅した一狼は、獅郎がいなくなっていることに嫌な予感を覚える。その時、一狼のもとに蒼井から、獅郎と連絡が取れなくなったと電話がかかってくる。さらに、何者かからメールが届き、添付されたURLを開く。すると、頭に袋をかぶせられた人物が痛めつけられる姿の映像が流れる。袋を剝ぐと、その人物は獅郎――。動画には“RION was here too”のメッセージが添えられ、投稿者は“JOKER”。3年前、莉音の身に起こった出来事を思わせる映像を見た一狼は、一線を踏み越えた行動に出る。 一方、監禁された獅郎は、暴力を受け続けていた。意識朦朧となった獅郎の前に、ある人物が現れ――！？
一狼（鈴木伸之）と獅郎（犬飼貴丈）は、莉音（栗山千明）と再会を果たす。 莉音と田口（徳井義実）は、“失踪事件”の驚愕の真相を語りだす。２人の話を聞き、２０年前のビル爆破事件の背後に広がる巨大な闇の存在を知る一狼と獅郎。 一狼は、「お前はもうこの件から手を引け」と獅郎を突き放す。 一方、彼らをつけ狙う謎の女（青野楓）が動き出していて……
一狼（鈴木伸之）、獅郎（犬飼貴丈）、莉音（栗山千明）は、２０年前の爆破事件のカギを握る４人のうち澤口（前原滉）の自殺、さらに匡（吉村界人）の緊急入院という情報を知る。一狼は、捜査の手掛かりを得るため、爆破事件の犯人として収監されている死刑囚・野々村（眞島秀和）との面会を決意。獅郎は、両親を殺した相手と顔を合わせることになる一狼を心配する。一狼は辛い過去と向き合う覚悟をして、野々村と対面するが…
一狼（鈴木伸之）と獅郎（犬飼貴丈）は、野々村（眞島秀和）を爆破事件の犯人に仕立て上げた人物について調べ始める。一方、大須（板尾創路）はある理髪店で、謎の男・林（三浦誠己）と会っていた。林は大須に、一狼と獅郎を始末することを約束する。一狼と獅郎は、野々村に取引を持ち掛けたという当時の峰上組若頭・山田と会うため、中村（松本利夫）を使って接触を試みるが、千夏（萩原みのり）が狙われていることが分かり…！？
一狼（鈴木伸之）、獅郎（犬飼貴丈）、莉音（栗山千明）は、大須（板尾創路）と山田（平田満）が諜報員“Ｊ”と繋がっていると確信する。しかしその証拠を掴み20年前の東京テトラビル爆破事件への彼らの関与を明らかにするには、関係者の証言を得る必要があった。そんな中、事件の手掛かりだった中村（松本利夫）が姿を消したという知らせが届く。そうなると、大須か匡（吉村界人）に話を聞くしかない。 一狼は、入院中の匡に接触することを提案。命の危険に怯える匡が明日にも転院して居場所を変えようとしているという情報を得た一狼は、すぐ動き出そうと話す。その時、獅郎のもとに大須から「今夜会いたい」と連絡が来る。 大須の狙いが分からずに戸惑う一狼、獅郎、莉音。獅郎は、大須に会う決意をする。大須は獅郎を殺しにくる可能性が高い。一狼は「危険すぎる」と止めるが、獅郎の意志は固かった。 その晩、獅郎のサロンに大須が訪れる。獅郎のフォローのため莉音が地下駐車場で待機し、2人の会話を聴いていた。大須は、「私に近づいた目的は何だ」と問う。すると獅郎は拳銃を取り出し、「どうせ、俺のこと殺しに来たんでしょ？」と大須の手に握らせ、銃口を自分の眉間に当てる。命がけで大須と対峙する獅郎。2人の緊張は高まり…！ その頃、一狼は匡に電話で接触していた。怯える匡に一狼は「俺が、お前を助ける」と告げ、その代わりに隠していることすべてを話せと取引を持ち掛ける。匡は逡巡するものの「協力はしない」と拒絶する。 翌日、匡が転院のため病院を出ようとすると、そこに、一狼が現れ――！？
事件の証言者を取り込む一狼（鈴木伸之）と獅郎（犬飼貴丈）の作戦は阻まれ、莉音（栗山千明）が撃たれてしまった。さらに獅郎が、匡（吉村界人）を誘拐した容疑者として警察に追われることに。莉音の容体も分からない不安の中、2人は郊外のラブホテルに潜伏する。そんな中、田口（徳井義実）から、失踪したとされていた幸子（中田クルミ）が自殺未遂を起こし病院搬送されたことが知らされる。田口は、幸子の父・東（矢柴俊博）が20年前のビル爆破事件について何か知っていると考え、彼と直接交渉することに。田口が東を呼び出し、一狼と獅郎もすぐ近くで待ち構えるが…。
【最終話】一狼 (鈴木伸之) らは田口 (徳井義実) から、逮捕された東高茂のパソコンから不審なメールが見つかったと知らされる。差出人は山田 (平田満) で、匡 (吉村界人) と幸子 (中田クルミ) をお預かりしました、お迎えは2日以内に、という内容。それは東ではなく自分たちに宛てられたメッセージで、2日以内に助けに来なければ…。
ある日、目が覚めると一狼は、獅郎のベッドの上にいた。リビングへ行くと、そこにはソファで寝ている自分の姿が……ハッとした一狼は、傍にあった鏡を見る。なんと一狼は、獅郎の身体になっていた!? 2人は互いの身体が入れ替わってしまったことを認識し、何とか元に戻る方法を考えることに…。
キスをすれば元に戻れるのではないかと提案する獅郎 (鈴木伸之) だったが、一狼 (犬飼貴丈) はあと一歩のところで拒否。しかしその日、獅郎は舎弟の蒼井 (弓削智久) ･赤松 (大野瑞生) と会わなければならず…2人は入れ替わったまま、それぞれの身体の持ち主として振る舞うことになるが…。
未だ元に戻れずにいる一狼 (犬飼貴丈) と獅郎 (鈴木伸之) の元に、莉音 (栗山千明) がやってきてしまう。2人はそれぞれになりきって切り抜けようとするが、莉音は様子がおかしいことに気がつき…。果たして、2人は無事に難局を切り抜け、元に戻ることができるのか!? “あぶない相棒”の運命はいかに――。
